Сравнительное исследование нейропротективного потенциала инъекционных препаратов семаглутида при экспериментальном ишемическом инсульте

Введение. Инсульт является одной из основных причин смертности при сахарном диабете (СД) 2-го типа. Инъекционная форма агониста рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 семаглутида Оземпик® снижает риск инсульта. Не так давно в России появился биосимиляр семаглутида – Семавик®, эффекты которого в отношении головного мозга ранее не изучались.

Цель. Сравнить нейропротективные свойства препаратов Семавик® и Оземпик® при их применении до воспроизведения ишемического инсульта у крыс.

Материалы и методы. Исследование выполнено на самцах крыс Wistar, которые были разделены на группы «Контроль» (n = 10) – 0,9% NaCl, «МЕТ» (n = 9) – метформин 200 мг/кг 1 раз в день per os, «Оземпик» (n = 10) – Оземпик® 0,012 мг/кг п/к 1 раз в день, «Семавик» (n = 9) – Семавик® 0,012 мг/кг п/к 1 раз в день. Через 7 дней от начала терапии моделировали ишемический инсульт, через 48 ч реперфузии оценивался неврологический дефицит и объем повреждения мозга. Гликемия определялась на 3-й и 7-й дни, а также во время и после ишемии мозга.

Результаты. Ни один из препаратов у животных не вызывал гипогликемию, в т. ч. в постинсультном периоде. Неврологический дефицит в группе «МЕТ» не отличался от группы «Контроль» (11,00 [6,50; 12,50] и 10,0 [6,25; 12,00] балла). Оба препарата семаглутида вызвали сопоставимое улучшение неврологического статуса (14,00 [12,00; 18,00] и 14,00 [11,00; 18,00] балла в группах «Оземпик» и «Семавик»). Объем некроза мозга в группе «Контроль» составил 16,60 [13,40; 28,58] %. Все исследуемые препараты обладали инфаркт-лимитирующим эффектом, но объем повреждения в группах «Оземпик» (6,00 [4,32; 8,44] %) и «Семавик» (7,69 [2,99; 11,33] %) был меньше, чем в группе «МЕТ» (13,07 [8,67; 29,94] %). Различий между двумя препаратами семаглутида получено не было.

Выводы. Биосимиляр семаглутида Семавик® и оригинальный препарат Оземпик® обладают сопоставимым нейропротективным эффектом при применении у животных без сахарного диабета до воспроизведения ишемического инсульта, и данный защитный эффект не связан с их влиянием на гликемический профиль.

1. Сазонова ДВ, Мокрышева НГ. Сахарный диабет в Российской Федерации: динамика эпидемиологических показателей по данным Федерального регистра сахарного диабета за период 2010–2022 гг. Сахарный диабет. 2023;26(2):104–123. https://doi.org/10.14341/DM13035.

2. Mosenzon O, Cheng AY, Rabinstein AA, Sacco S. Diabetes and Stroke: What Are the Connections? J Stroke. 2023;25(1):26–38. https://doi.org/10.5853/jos.2022.02306.

3. Tang H, Zhang S, Yan S, Liebeskind DS, Sun J, Ding X et al. Unfavorable neurological outcome in diabetic patients with acute ischemic stroke is associated with incomplete recanalization after intravenous thrombolysis. J Neurointerv Surg. 2016;8(4):342–346. https://doi.org/10.1136/neurintsurg-2014-011643.

4. Saxena A, Anderson CS, Wang X, Sato S, Arima H, Chan E et al. Prognostic Significance of Hyperglycemia in Acute Intracerebral Hemorrhage: The INTERACT2 Study. Stroke. 2016;47(3):682–688. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.115.011627.

5. Lau LH, Lew J, Borschmann K, Thijs V, Ekinci EI. Prevalence of diabetes and its effects on stroke outcomes: A meta-analysis and literature review. J Diabetes Investig. 2019;10(3):780–792. https://doi.org/10.1111/jdi.12932.

6. Дедов ИИ, Шестакова МВ, Майоров АЮ, Мокрышева НГ, Андреева ЕН, Безлепкина ОБ и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под редакцией ИИ Дедова, МВ Шестаковой, АЮ Майорова. 11-й выпуск. Сахарный диабет. 2023;26(2S):1–157. https://doi.org/10.14341/DM13042.

7. Davies MJ, Aroda VR, Collins BS, Gabbay RA, Green J, Maruthur NM et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2022. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2022;45(12):2753–2786. https://doi.org/10.2337/dci22-0034.

8. Bellastella G, Maiorino MI, Longo M, Scappaticcio L, Chiodini P, Esposito K, Giugliano D. Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists and Prevention of Stroke Systematic Review of Cardiovascular Outcome Trials With MetaAnalysis. Stroke. 2020;51(2):666–669. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.119.027557.

9. Арефьева АН, Банко ВВ, Садовских МО, Носков СМ. Первый препарат семаглутида в Российской Федерации: результаты открытого рандомизированного исследования фармакокинетики. Медицинский совет. 2023;17(16):77–82. https://doi.org/10.21518/ms2023-312.

10. Yang X, Feng P, Zhang X, Li D, Wang R, Ji C et al. The diabetes drug semaglutide reduces infarct size, inflammation, and apoptosis, and normalizes neurogenesis in a rat model of stroke. Neuropharmacology. 2019;158:107748. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2019.107748.

11. Karimipour M, Shojaei Zarghani S, Mohajer Milani M, Soraya H. Pre-Treatment with Metformin in Comparison with Post-Treatment Reduces Cerebral Ischemia Reperfusion Induced Injuries in Rats. Bull Emerg Trauma. 2018;6(2):115–121. https://doi.org/10.29252/beat-060205.

12. Koizumi J. Experimental Studies of Ischemic Brain Edema. A New Experimental Model of Cerebral Embolism in Rats in Which Recirculation Can Be Introduced in the Ischemic Area. Japan J Stroke. 1986;8:1–8. https://doi.org/10.3995/jstroke.8.1.

13. Longa EZ, Weinstein PR, Carlson S, Cummins R. Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats. Stroke. 1989;20(1):84–91. https://doi.org/10.1161/01.str.20.1.84.

14. Garcia JH, Wagner S, Liu KF, Hu XJ. Neurological deficit and extent of neuronal necrosis attributable to middle cerebral artery occlusion in rats. Statistical validation. Stroke. 1995;26(4):627–634. https://doi.org/10.1161/01.str.26.4.627.

15. De Oliveira JC, Ludemann Camargo R, Barella LF, Chaves Souto Branco R, Gravena C, Grassiolli S et al. Anesthetic-induced transient hyperglycemia and insulin resistance do not depend on the sympathoadrenal axis. Minerva Endocrinol. 2013;38(4):379–388. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24285105.

16. Saha JK, Xia J, Grondin JM, Engle SK, Jakubowski JA. Acute hyperglycemia induced by ketamine/xylazine anesthesia in rats: mechanisms and implications for preclinical models. Exp Biol Med. 2005;230(10):777–784. https://doi.org/10.1177/153537020523001012.

17. Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(19):1834–1844. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1607141.

18. Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, Dungan K, Eliaschewitz FG, Franco DR et al. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019;381(9):841–851. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1901118.

19. Basalay MV, Davidson SM, Yellon DM. Neuroprotection in Rats Following Ischaemia-Reperfusion Injury by GLP-1 Analogues-Liraglutide and Semaglutide. Cardiovasc Drugs Ther. 2019;33(6):661–667. https://doi.org/10.1007/s10557-019-06915-8.

20. Симаненкова АВ, Фукс ОС, Тимкина НВ, Тихомирова ПА, Власов ТД, Каронова ТЛ. Нейропротективные эффекты сахароснижающих препаратов на модели фокальной ишемии-реперфузии головного мозга у крыс. Артериальная гипертензия. 2023;29(6):579–592. https://doi.org/10.18705/1607-419X-2023-29-6-579-592.