Тромбоцитопении у больных COVID-19: роль фондапаринукса и сукцинатов в улучшении исходов (обмен опытом)

Как известно, заболевание новой коронавирусной инфекцией (НКИ) COVID-19 сопровождается коагулопатией, для лечения которой и профилактики тромбозов у госпитализированных пациентов используются гепарины, способные вызывать развитие гепарин-индуцированной тромбоцитопении 2-го типа (ГИТ), осложняющейся парадоксальными тромбозами. Описано и немалое количество случаев внезапных тромбозов после вакцинации препаратами производства фирм Pfizer, Moderna и Oxford–AstraZeneca, которые были обусловлены вакциноиндуцированной иммунной тромботической тромбоцитопенией и так называемым спонтанным ГИТ-синдромом. Анализ историй болезни госпитализированных больных COVID-19 (суммарно 3 455 человек), в большинстве получающих гепарины, показал 8-кратное увеличение частоты выраженной тромбоцитопении в сравнении с больными доковидного периода, причем примерно 25% случаев выраженной тромбоцитопении (<100 × 109/л) можно отнести к проявлению ГИТ. Использование разработанных нами в доковидный период оригинального Правила экспресс-диагностики ГИТ (принцип «100–5–100») и оригинального Алгоритма ведения пациентов с ГИТ (включает переход на введение фондапаринукса и применение сукцинатсодержащих препаратов), как показало ранее проведенное исследование, позволило снизить частоту тяжелых тромботических осложнений гепаринотерапии и достоверно улучшить результаты лечения неинфекционных пациентов. Эти правило и алгоритм были применены у больных НКИ начиная с 2021 г. Использование названных принципов отчасти объясняет снижение госпитальной летальности почти в 3 раза в 2021 г. по сравнению с 2020 г. (с 18,0% до 6,7%). Возрастной состав больных в сравниваемые годы (2020 и 2021) существенно не различался (p > 0,1). Такая положительная динамика летальности совпадает с ростом использования в стационаре фондапаринукса и препаратов янтарной кислоты в лечении этих пациентов. Таким образом, применение описанных правил и алгоритма в лечении пациентов с НКИ COVID-19 повышает эффективность лечения и снижает госпитальную летальность.

1. Favaloro EJ, Henry BM, Lippi G. The complicated relationships of heparininduced thrombocytopenia and platelet factor 4 antibodies with COVID-19. Int J Lab Hematol. 2021;43(4):547–558. https://doi.org/10.1111/ijlh.13582.

2. Lingamaneni P, Gonakoti S, Moturi K, Vohra I, Zia M. Heparin-Induced Thrombocytopenia in COVID-19. J Investig Med High Impact Case Rep. 2020;8:2324709620944091. https://doi.org/10.1177/2324709620944091.

3. Авдеев СН, Адамян ЛВ, Алексеева ЕИ, Багненко СФ, Баранов АА, Баранова НН и др. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19): временные методические рекомендации. М.; 2021. 225 с. Режим доступа: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/055/735/original/BМР_COVID-19.pdf.

4. Piazza G, Morrow DA. Diagnosis, management and pathophysiology of arterial and venous thrombosis in COVID-19. JAMA. 2020;324(24):2548–2549. https://doi.org/10.1001/jama.2020.23422.

5. Baigent С, Windecker S, Andreini D, Arbelo E, Barbato E, Bartorelli AL et al. ESC guidance for the diagnosis and management of cardiovascular disease during the COVID-19 pandemic: part 2 – care pathways, treatment, and follow-up. Eur Heart J. 2022;43(11):1059–1103. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab697.

6. Warketin TE, Greinaher A. Spontaneous HIT syndrome: knee replacement, infection, and parallels with vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia. Thromb Res. 2021;204:40–51. https://doi.org/10.1016/j.thromres.2021.05.018.

7. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S. Thrombotic thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination. N Engl J Med. 2021;384(22):2092–2101. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2104840.

8. Cattaneo M. Thrombosis with Thrombocytopenia Syndrome associated with viral vector COVID-19 vaccines. Eur J Intern Med. 2021;89:22–24. https://doi.org/10.1016/j.ejim.2021.05.031.

9. Schultz NH, Sørvoll IH, Michelsen AE, Munthe LA, Lund-Johansen F, Ahlen MT et al. Thrombosis and Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination. N Engl J Med. 2021;384(22):2124–2130. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2104882.

10. Uaprasert N, Tangcheewinsirikul N, Rojnuckarin P, Patell R, Zwicker JI, Chiasakul T. Heparin-induced thrombocytopenia in patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Blood Adv. 2021;5(21):4521–4534. https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2021005314.

11. Rostami M, Mansouritorghabeh H. Significance of heparin induced thrombocytopenia (HIT) in COVID-19: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Thrombolysis. 2023;56(2):241–252. https://doi.org/10.1007/s11239-023-02827-5.

12. Бокерия ЛА, Чичерин ИН. Гепарининдуцированная тромбоцитопения (современное состояние проблемы). М.: НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН; 2007. 96 с. Режим доступа: https://e.lanbook.com/book/102450.

13. Warkentin TE. New approaches to the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia. Chest. 2005;127(2 Suppl.):35S–45S. https://doi.org/10.1378/chest.127.2_suppl.35S.

14. Warkentin TE, Kelton JG. Temporal aspects of heparin-induced thrombocytopenia. N Engl J Med. 2001;344(17):1286–1292. https://doi.org/10.1056/NEJM200104263441704.

15. Енисеева ЕС, Власюк ТП. Острый стент-тромбоз у больного с гепарининдуцированной тромбоцитопенией. Сибирский медицинский журнал (Иркутск). 2013;120(5):130–131. Режим доступа: https://elibrary.ru/qzviwh.

16. LaMuraglia GM, Houbballah R, Laposata M. The identification and management of heparin-induced thrombocytopenia in the vascular patient. J Vasc Surg. 2012;55(2):562–570. https://doi.org/10.1016/j.jvs.2011.10.082.

17. Семиголовский НЮ, Семиголовский СН, Сапегин АА. Гепарин-индуцированные тромбоцитопении в практике анестезиолога-реаниматолога. Эфферентная терапия. 2014;20(1):26–27. Режим доступа: https://anesth.ru/materials_baltik.pdf.

18. Семиголовский НЮ, Семиголовский СН. Реанимационные осложнения гепарин-индуцированной тромбоцитопении. 3-летний анализ в многопрофильном стационаре. В: Захарченко МП, Курочка ВК, Алексанин СС, Майстренко НА, Панов ВП, Рембовский ВР и др. (ред.). Факторы риска, популяционное (индивидуальное) здоровье в гигиенической донозологической диагностике: материалы 15-й Евразийской научной конференции «Донозология® – 2020». СПб.; 2020. С. 441–443. Режим доступа: https://donosology.narod.ru/files/Dono-2020.pdf.

19. Semigolovskii N, Semigolovskii S. Heparin-induced thrombocytopenia in multidisciplinary hospital: the original diagnostic “Rule” and new treatment algorithm is able to reduce mortality rate: a 3-year observation study. Surg Gastroenterol Oncol. 2018;23(Suppl. 1):S186–S187. Available at: http://endocenter.ru/docs/IASGO.pdf.

20. Семиголовский НЮ, Вавилова ТВ, Кащенко ВА, Семиголовский СН, Сапегин АА. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения у пациентов с венозными тромоэмболическими осложнениями. Клинические наблюдения и обзор литературы. Медицинский совет. 2018;(5):110–116. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2018-5-110-116.

21. Семиголовский НЮ, Кащенко ВА, Семиголовский СН. Гепарининдуцированная тромбоцитопения у реанимационных пациентов. Оригинальные «Правило» диагностики и новый Алгоритм лечения способны снизить летальность. В: Актуальные вопросы совершенствования анестезиолого-реанимационной помощи в Российской Федерации: сборник тезисов XVII Cъезда Общероссийской общественной организации «Федерация анестезиологов и реаниматологов». Санкт-Петербург, 28–30 сентября 2018 г. СПб.: Человек и его здоровье; 2018. С. 210–211. Режим доступа: https://elibrary.ru/yxzdpn.

22. Семиголовский НЮ, Семиголовский СН, Левчук АЛ, Дрыгин АН, Боткина АА. Особенности лечения коагулопатий при COVID-19 с использованием опыта доковидного лечения гепарининдуцированной тромбоцитопении. В: Мазурова ВИ, Трофимов ЕА (ред.). Боткинские чтения: сборник тезисов Всероссийского терапевтического конгресса с международным участием. Санкт-Петербург, 22–23 апреля 2022 г. СПб.; 2022. С. 185. Режим доступа: https://cub_backet.hb.bizmrg.com/content/27abb630960311ecacf03cecef05ce10/files/ewcw2998qp.pdf.

23. Семиголовский НЮ, Мазуренко СО, Семиголовский СН, Шабалина МО. Случай успешного лечения полной атриовентрикулярной блокады, осложненной внезапной аритмической смертью, у больного старческого возраста с тромбоцитопенией в постковидном периоде. Атеротромбоз. 2021;11(2):103–120. https://doi.org/10.21518/2307-1109-2021-11-2-103-120

24. Мазуренко МС, Семиголовский НЮ, Мазуренко СО, Иванов ИГ, Ермолаева ЛГ. Место пневмонии в оценке причин смерти пациентов отделений реанимации до начала пандемии COVID-19. В: Мазурова ВИ, Трофимов ЕА (ред.). Боткинские чтения: сборник тезисов Всероссийского терапевтического конгресса с международным участием. Санкт-Петербург, 22–23 апреля 2022 г. СПб.; 2022. С. 120. Режим доступа: https://cub_backet.hb.bizmrg.com/content/27abb630960311ecacf03cecef05ce10/files/ewcw2998qp.pdf.

25. Warkentin TE, Kaatz S. COVID-19 versus HIT hypercoagulability. Thromb Res. 2020;196:38–51. https://doi.org/10.1016/j.thromres.2020.08.017.

26. Bhatt VR, Aryal MR, Shrestha R, Armitage JO. Fondaparinux-associated heparin-induced thrombocytopenia. Eur J Haematol. 2013;91(5):437–441. https://doi.org/10.1111/ejh.12179.

27. Warkentin TE. Fondaparinux: does it cause HIT? Can it treat HIT? Expert Rev Hematol. 2010;3(5):567–581. https://doi.org/10.1586/ehm.10.54.

28. Schindewolf M, Steindl J, Beyer-Westendorf J, Schellong S, Dohmen PM, Brachmann J et al. Frequent off-label use of fondaparinux in patients with suspected acute heparin-induced thrombocytopenia (HIT) – findings from the GerHIT multi-centre registry study. Thromb Res. 2014;134(1):29–35. https://doi.org/10.1016/j.thromres.2014.03.029.

29. Kang M, Alahmadi M, Sawh S, Kovacs MJ, Lazo-Langner A. Fondaparinux for the treatment of suspected heparin-induced thrombocytopenia: a propensity score-matched study. Blood. 2015;125(6):924–929. https://doi.org/10.1182/blood-2014-09-599498.

30. Barilla D, Martinelli GL, Cotroneo A, Romano A, Iacopino P. Thrombosis due to Heparin-induced Thrombocytopenia in Cardiac Surgery: is Fondaparinux an Effective Treatment? J Cardiovasc Dis Diagn. 2016;4(3):240–245. https://doi.org/10.4172/2329-9517.1000240.

31. Donat F, Duret JP, Santoni A, Cariou R, Necciari J, Magnani H, de Greef R. The pharmacokinetics of fondaparinux sodium in healthy volunteers. Clin Pharmacokinet. 2002;41(Suppl. 2):1–9. https://doi.org/10.2165/00003088-200241002-00001.

32. Warkentin TE. Heparin-induced thrombocytopenia in critically ill patients. Semin Thromb Hemost. 2015;41(1):49–60. https://doi.org/10.1055/s-0034-1398381.

33. Savi P, Chong BH, Greinacher A, Gruel Y, Kelton JG, Warkentin TE et al. Effect of fondaparinux on platelet activation in the presence of heparin-dependent antibodies: a blinded comparative multicenter study with unfractionated heparin. Blood. 2005;105(1):139–144. https://doi.org/10.1182/blood-2004-05-2010.

34. Warkentin TE, Cook RJ, Marder VJ, Sheppard JA, Moore JC, Eriksson BI et al. Anti-platelet factor 4/heparin antibodies in orthopedic surgery patients receiving antithrombotic prophylaxis with fondaparinux or enoxaparin. Blood. 2005;106(12):3791–3796. https://doi.org/10.1182/blood-2005-05-1938.

35. Gordois A, Posnett J, Borris L, Bossuyt P, Jönsson B, Levy E, de Pouvourville G. The cost-effectiveness of fondaparinux compared with enoxaparin as prophylaxis against thromboembolism following major orthopedic surgery. J Thromb Haemost. 2003;1(10):2167–2174. https://doi.org/10.1046/j.1538-7836.2003.00396.x.

36. Sullivan SD, Kwong L, Nutescu E. Cost-effectiveness of fondaparinux compared with enoxaparin as prophylaxis against venous thromboembolism in patients undergoing hip fracture surgery. Value Health. 2006;9(2):68–76. https://doi.org/10.1111/j.1524-4733.2006.00085.x.

37. Büller HR, Davidson BL, Decousus H, Gallus A, Gent M, Piovella F et al. Subcutaneous fondaparinux versus intravenous unfractionated heparin in the initial treatment of pulmonary embolism. N Engl J Med. 2003;349(18):1695–1702. https://doi.org/10.1056/NEJMoa035451.

38. Linkins LA, Dans AL, Moores LK, Bona R, Davidson BL, Schulman S, Crowther M. Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl.):e495S–e530S. https://doi.org/10.1378/chest.11-2303.

39. Авдеев СН, Андреенко АА, Арсентьев ЛВ, Афончиков ВС, Афуков ИИ, Белкин АА и др. Анестезиолого-реанимационное обеспечение пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19: методические рекомендации. 2020. 186 c. Режим доступа: https://edu.rosminzdrav.ru/fileadmin/user_upload/specialists/COVID-19/dop-materials/11_05_2020/Metreki_FAR.pdf.

40. Симутис ИС, Бояринов ГА, Юрьев МЮ, Петровский ДС, Коваленко АЛ, Сапожников КВ. Первый опыт применения меглюмина натрия сукцината в коррекции COVID-19-ассоциированной коагулопатии. Общая реаниматология. 2021;17(3):50–64. https://doi.org/10.15360/1813-9779-2021-3-50-64.

41. Коротаев АС, Ратников ВА, Симутис ИС, Бояринов ГА, Сапегин АА, Гайковая ЛБ и др. Поражение эндотелия при тяжелой форме новой коронавирусной инфекции (COVID-19) как мотив выбора инфузионной терапии. Анестезиология и реаниматология. 2022;(6):83–90. https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202206183.

42. Симутис ИС, Ратников ВА, Щеглов АН, Николаева ОВ, Бояринов ГА, Сапегин АА и др. Системный воспалительный ответ и опосредованная COVID-19 эндотелиальная дисфункция – общие пути решения. Терапевтический архив. 2023;95(6):487–493. https://doi.org/10.26442/00403660.2023.6.202232.

43. Николаева ОВ, Симутис ИС, Ратников ВА, Бояринов ГА, Сапегин АА, Гайковая ЛБ и др. Потенциал инфузионной терапии в коррекции COVID-19ассоциированной эндотелиопатии. Современные проблемы науки и образования. 2023;(2). Режим доступа: https://science-education.ru/ru/article/view?id=32532.