К вопросу о плейотропных эффектах фебуксостата

Подагра характеризуется высокой коморбидностью. Кардиоваскулярная патология и ассоциированные с ней нарушения липидного и углеводного обменов, а также поражение почек являются одними из самых частых спутников подагры, зачастую значительно ухудшающих «качество» и лимитирующих продолжительность жизни больного. Экспериментальные и эпидемиологические данные указывают на то, что гиперурикемия, свойственная подагре, способна оказывать патогенетическое влияние на формирование компонентов метаболического синдрома. В сообщении представлен клинический случай подагры, дебютировавшей у мужчины в возрасте 36 лет. У пациента имелись артериальная гипертензия, распространенный атеросклероз, предиабет, ожирение, дислипидемия, неалкогольная жировая болезнь печени. В связи с поражением почек пациенту при уровне мочевой кислоты 713 мкмоль/л был назначен оригинальный фебуксостат в дозе 80 мг/сут, которая через 4 нед. в отсутствие достижения целевого уровня урикемии была увеличена до 120 мг/сут. Через год комплексная терапия, включающая фебуксостат, обеспечила улучшение функционального состояния почек и устойчивую тенденцию к нормализации функции печени (регресс синдромов цитолиза, холестаза и улучшение параметров эластограммы). На фоне терапии фебуксостатом было достигнуто уменьшение выраженности инсулинорезистентности (снижение индекса НОМА с 4,2 до 2,8) и улучшение состояния углеводного обмена (снижение гликемии натощак с 6,7 до 5,9 ммоль/л, гликозилированного гемоглобина с 6,4 до 5,7%). Вероятно, фебуксостат в приводимом клиническом случае способствовал потенцированию гиполипидемических эффектов статинов (розувастатина), что согласуется с данными литературы. Особенно выразительной динамике в процессе наблюдения подвергся уровень триглицеридов (снижение с 3,07 до 0,93 ммоль/л). Данные литературы последних лет и представленное клиническое наблюдение указывают на то, что препарат фебуксостат, наряду с тем, что обладает выраженным уратснижающим потенциалом при благоприятном профиле безопасности, способен оказывать плейотропное позитивное влияние на метаболические нарушения, присущие подагре.

1. Danve A, Neogi T. Rising global burden of gout: time to act. Arthritis Rheumatol. 2020;72(11):1786–1788. https://doi.org/10.1002/art.41453.

2. GBD 2017 DALYs and HALE Collaborators. Global, regional, and national disability-adjusted life-years (DALYs) for 359 diseases and injuries and healthy life expectancy (HALE) for 195 countries and territories, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2018;392(10159):1859–1922. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32335-3.

3. Dehlin M, Jacobsson L, Roddy E. Global epidemiology of gout: prevalence, incidence, treatment patterns and risk factors. Nat Rev Rheumatol. 2020;16(7):380–390. https://doi.org/10.1038/s41584-020-0441-1.

4. Richette P, Clerson P, Perissin L, Flipo RM, Bardin T. Revisiting comorbidities in gout: a cluster analysis. Ann Rheum Dis. 2015;74(1):142–147. http://doi.org/10.1136/annrheumdis-2013-203779.

5. Шостак НА, Правдюк НГ, Логинова ТК, Лазаренко ГН. Гиперурикемия, подагра и коморбидность. Клиницист. 2022;16(3):58–64. https://doi.org/10.17650/1818-8338-2022-16-3-4-К648.

6. Мадянов ИВ. Мочевая кислота и сахарный диабет. Промежуточные итоги многолетних исследований. Здравоохранение Чувашии. 2017;(2):59–64. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=29801607.

7. Borghi C, Agabiti-Rosei E, Johnson RJ, Kielstein JT, Lurbe E, Mancia G et al. Hyperuricaemia and gout in cardiovascular, metabolic and kidney disease. Eur J Intern Med. 2020;80:1–11. https://doi.org/10.1016/j.ejim.2020.07.006.

8. Kanellis J, Kang DH. Uric acid as a mediator of endothelial dysfunction, inflammation, and vascular disease. Semin Nephrol. 2005;25(1):39–42. https://doi.org/10.1016/j.semnephrol.2004.09.007.

9. Cicerchi C, Li N, Kratzer J, Garcia G, Roncal-Jimenez CA, Tanabe K et al. Uric acid-dependent inhibition of AMP kinase induces hepatic glucose production in diabetes and starvation: evolutionary implications of the uricase loss in hominids. FASEB J. 2014;28(8):3339–3350. https://doi.org/10.1096/fj.13-243634.

10. Doshi M, Takiue Y, Saito H, Hosoyamada M. The increased protein level of URAT1 was observed in obesity/metabolic syndrome model mice. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2011;30(12):1290–1294. https://doi.org/10.1080/15257770.2011.603711.

11. Lanaspa MA, Sanchez-Lozada LG, Choi YJ, Cicerchi C, Kanbay M, Roncal-Jimenez CA et al. Uric acid induces hepatic steatosis by generation of mitochondrial oxidative stress: potential role in fructose-dependent and -independent fatty liver. J Biol Chem. 2012;287(48):40732–40744. https://doi.org/10.1074/jbc.M112.399899.

12. Kimura Y, Tsukui D, Kono H. Uric acid in inflammation and the pathogenesis of atherosclerosis. Int J Mol Sci. 2021;22(22):12394. https://doi.org/10.3390/ijms222212394.

13. Thottam GE, Krasnokutsky S, Pillinger MH. Gout and metabolic syndrome: a tangled web. Curr Rheumatol Rep. 2017;19(10):60. https://doi.org/10.1007/s11926-017-0688-y.

14. Kuwabara M, Niwa K, Hisatome I, Nakagawa T, Roncal-Jimenez CA, Andres-Hernando A et al. Asymptomatic hyperuricemia without comorbidities predicts cardiometabolic diseases: five-year Japanese cohort study. Hypertension. 2017;69(6):1036–1044. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.08998.

15. Yang Y, Xian W, Wu D, Huo Z, Hong S, Li Y et al. The role of obesity, type 2 diabetes, and metabolic factors in gout: A Mendelian randomization study. Front Endocrinol. 2022;13:917056. https://doi.org/10.3389/fendo.2022.917056.

16. Беленков ЮН, Привалова ЕВ, Каплунова ВЮ, Зекцер ВЮ, Виноградова НН, Ильгисонис ИС и др. Метаболический синдром: история развития, основные критерии диагностики. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2018;14(5):757–764. https://doi.org/10.20996/1819-6446-2018-14-5-757-764.

17. Yoo HG, Lee SI, Chae HJ, Park SJ, Lee YC, Yoo WH. Prevalence of insulin resistance and metabolic syndrome in patients with gouty arthritis. Rheumatol Int. 2011;31(4):485–491. https://doi.org/10.1007/s00296-009-1304-x.

18. Kuwabara M. Hyperuricemia, cardiovascular disease and hypertension. Pulse. 2016;3(3-4):242–252. https://doi.org/10.1159/000443769.

19. Borghi C, Rosei EA, Bardin T, Dawson J, Dominiczak A, Kielstein JT et al. Serum uric acid and the risk of cardiovascular and renal disease. J Hypertens. 2015;33(9):1729–1741. https://doi.org/10.1097/HJH.0000000000000701.

20. Meng J, Li Y, Yuan X, Lu Y. Effects of febuxostat on insulin resistance and expression of high-sensitivity C-reactive protein in patients with primary gout. Rheumatol Int. 2017;37(2):299–303. https://doi.org/10.1007/s00296-016-3612-2.

21. Салухов ВВ, Мазуров ВИ, Новиков ИИ, Минаков АА, Реут ДМ, Башкинов РА. Оценка эффективности изолированного и комбинированного применения фебуксостата и эмпаглифлозина у пациентов с подагрой и сахарным диабетом 2-го типа (исследование «ОПОРА»). Медицинский совет. 2024;18(6):54–63. https://doi.org/10.21518/ms2024-173.

22. Saito Y, Tanaka A, Yoshida H, Nakashima H, Ban N, Matsuhisa M et al. Effects of xanthine oxidase inhibition by febuxostat on lipid profiles of patients with hyperuricemia: insights from randomized PRIZE study. Nutrients. 2024;16(14):2324. https://doi.org/10.3390/nu16142324.

23. Zhang J, Liu T, Jiang Z, Yan H, Zhang Y. Relationship between serum uric acid and lipid values in patients with gout and effect of febuxostat on reducing serum lipid values. J Jilin Univ Med Ed. 2015;41(5):1018–1022. https://doi.org/10.13481/j.1671-587x.20150528.

24. Wu J, Zhang YP, Qu Y, Jie LG, Deng JX, Yu QH. Efficacy of uric acid-lowering therapy on hypercholesterolemia and hypertriglyceridemia in gouty patients. Int J Rheum Dis. 2019;22(8):1445–1451. https://doi.org/10.1111/1756-185X.13652.

25. Ziga-Smajic N, Skrbo S, Muratovic S, Pehlivanovic B, Lagumdzija D, Omerovic N. Comparison of the effects of allopurinol and febuxostat on the values of triglycerides in hyperuricemic patients. Med Arch. 2020;74(3):172–176. https://doi.org/10.5455/medarh.2020.74.172-176.

26. Chen X, Ye T, Dai Y, Li P, Zhao X, Yu Y et al. Comparison of the therapeutic effects of febuxostat combined with a low-purine diet and allopurinol combined with a low-purine diet on the improvement of gout patients. Int J Rheum Dis. 2024;27(5):e15165. https://doi.org/10.1111/1756-185X.15165.

27. Heikal MM, Shaaban AA, Elkashef WF, Ibrahim TM. Effect of febuxostat on biochemical parameters of hyperlipidemia induced by a high-fat diet in rabbits. Can J Physiol Pharmacol. 2019;97(7):611–622. https://doi.org/10.1139/cjpp-2018-0731.

28. Sánchez-Lozada LG, Tapia E, Bautista-García P, Soto V, Avila-Casado C, Vega-Campos IP et al. Effects of febuxostat on metabolic and renal alterations in rats with fructose-induced metabolic syndrome. Am J Physiol Renal Physiol. 2008;294(4):F710–F718. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00454.2007.

29. Dong M, Cui Z, Liu Y, Bu Y, An K, Mao L. Effects of febuxostat therapy on circulating adipokine profiles in patients with overweight or obesity and asymptomatic hyperuricemia: a randomized controlled study. Obes Facts. 2024;17(5):524–534. https://doi.org/10.1159/000540701.

30. Nishikawa T, Nagata N, Shimakami T, Shirakura T, Matsui C, Ni Y et al. Xanthine oxidase inhibition attenuates insulin resistance and diet-induced steatohepatitis in mice. Sci Rep. 2020;10(1):815. https://doi.org/10.1038/s41598-020-57784-3.

31. Nakatsu Y, Seno Y, Kushiyama A, Sakoda H, Fujishiro M, Katasako A et al. The xanthine oxidase inhibitor febuxostat suppresses development of nonalcoholic steatohepatitis in a rodent model. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2015;309(1):G42–G51. https://doi.org/10.1152/ajpgi.00443.2014.

32. Nadwa EH, Morcos GNB, Salama NM, Shafik AN. Comparing the effects of febuxostat and allopurinol in an animal model of metabolic syndrome. Pharmacology. 2021;106(9-10):564–572. https://doi.org/10.1159/000516495.