Хемореактомный анализ метилэтилпиридинола и возможные механизмы офтальмопротекции

Введение. Метилэтилпиридинол (MЭПД или Эмоксипин) широко используется в практике для лечения различных заболеваний глаз, проявляя ангиопротекторные, антиагрегантные, антиоксидантные эффекты. Молекулярные механизмы реализации этих и других фармакологических эффектов МЭПД остаются недостаточно изученными.

Цель. Провести хемореактомный анализ MЭПД, направленный на выявление молекулярных механизмов действия препарата.

Материалы и методы. Фармакологические/биологические свойства МЭПД оценивались посредством методов хемоинформационного анализа молекул, развиваемых в научной школе академиков РАН Ю.И. Журавлёва и К.В. Рудакова. Процедура анализа основана на новейших технологиях машинного обучения, разрабатываемых в теории топологического и метрического анализа признаковых описаний в приложении к хемографам.

Результаты и обсуждение. Результаты хемопротеомного профилирования MЭПД показали противовоспалительные, антигипоксантные, антиоксидантные, вазопротекторные и вазорелаксирующие эффекты препарата. Ингибируя арахидонат-5-липоксигеназу, гидролазу лейкотриена A4, рецепторы лейкотриена LTB4 и простаноидов, тормозя выработку супероксиданионов и лейкотриена, MЭПД способствует снижению локального воспаления в тканях глаза. Оценки вазодинамических и нейропротекторных эффектов MЭПД in vitro, полученные в результате проведения хемореактомного анализа, указали на нейротрофический, нейропротекторный и вазодилататорный эффекты MЭПД. Нейротрофический эффект in vitro в культивируемых сенсорных нейронах и нейропротекторная активность, оцененная по защитному эффекту против L-гомоцистеина, превышали активность контрольных молекул. Анализ продемонстрировал вазодилататорную активность MЭПД и снижение внутриглазного давления in vivo.

Выводы. На основании результатов хемореактомного анализа предложены новые молекулярные механизмы противовоспалительного действия MЭПД в тканях глаза, осуществляемые посредством ингибирования определенных таргетных белков. Антиоксидантные свойства MЭПД могут быть связаны как со специфическими взаимодействиями с белками протеома (например, активация белков-антиоксидантов), так и с прямым действием молекулы на активные формы кислорода.

1. Chou R, Selph S, Blazina I, Bougatsos C, Jungbauer R, Fu R et al. Screening for Glaucoma in Adults: A Systematic Review for the U.S. Preventive Services Task Force. Evidence Synthesis No. 214. AHRQ Publication No. 21-05286-EF-1. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality; 2022. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK581087/.

2. Куроедов АВ, Бржеский ВВ, Криницына ЕА. Клиническая интерпретация традиционных, незаслуженно забытых или недостаточно распространенных и перспективных способов доставки лекарственных средств в офтальмологии (часть 1). Российский офтальмологический журнал. 2019;12(2):83–95. https://doi.org/10.21516/2072-0076-2019-12-2-83-95.

3. Lançon A, Frazzi R, Latruffe N. Anti-Oxidant, Anti-Inflammatory and Anti-Angiogenic Properties of Resveratrol in Ocular Diseases. Molecules. 2016;21(3):304. https://doi.org/10.3390/molecules21030304.

4. Киселева ТН, Чудин АВ, Балацкая НВ, Щипанова АИ, Хорошилова-Маслова ИП, Зайцев МС и др. Экспериментальное изучение влияния ресвератрола на нейротрофические и структурные изменения тканей при ретинальной ишемии. Российский офтальмологический журнал. 2020;13(4):39–47. https://doi.org/10.21516/2072-00762020-13-4-39-47.

5. Choy CK, Cho P, Chung WY, Benzie IF. Water-Soluble antioxidants in human tears: effect of the collection method. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2001;42(13):3130–3134. Available at: https://iovs.arvojournals.org/article.aspx?articleid=2123292.

6. Vergroesen JE, Schuster AK, Stuart KV, Asefa NG, Cougnard-Grégoire A, Delcourt C et al. Association of Systemic Medication Use with Glaucoma and Intraocular Pressure: The European Eye Epidemiology Consortium. Ophthalmology. 2023;130(9):893–906. https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2023.05.001.

7. Wilson JX. Regulation of vitamin C transport. Annu Rev Nutr. 2005;25:105–125. https://doi.org/10.1146/annurev.nutr.25.050304.092647.

8. Бахритдинова ФА, Оралов БА, Миррахимова СШ, Ашуров ОМ, Хаджимухамедов ББ. Репаративная и антиоксидантная терапия химических ожогов глаз. Российский офтальмологический журнал. 2021;14(4):31–37. https://doi.org/10.21516/2072-0076-2021-14-4-31-37.

9. Егоров ЕА, Алексеев ВН, Астахов ЮС. Рациональная фармакотерапия в офтальмологии. 2-е изд. М.: Литтерра; 2011. 1072 с. Режим доступа: https://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785423500115.html.

10. Громова ОА, Торшин ИЮ, Путилина МВ, Стаховская ЛВ, Рудаков КВ. Хемореактомный анализ центральных механизмов нестероидных противовоспалительных препаратов. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(1):70–77. https://doi.org/10.17116/jnevro202012001170.

11. Торшин ИЮ, Громова ОА. Экспертный анализ данных в молекулярной фармакологии. М.: МЦНМО; 2012. 747 с. Режим доступа: https://elibrary.ru/qmdkdz.

12. Торшин ИЮ, Громова ОА, Федотова ЛЭ, Громов АН. Сравнительный хемореактомный анализ декскетопрофена, кетопрофена и диклофенака. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2018;10(1):47–54. https://doi.org/10.14412/2074-2711-2018-1-47-54.

13. Торшин ИЮ, Громова ОА, Стаховская ЛВ, Семёнов ВА. Хемореактомный анализ молекул толперизона, тизанидина и баклофена: холинолитические, спазмолитические и анальгетические механизмы действия. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2018;10(4):72–80. https://doi.org/10.14412/2074-2711-2018-4-72-80.

14. Торшин ИЮ. О задачах оптимизации, возникающих при применении топологического анализа данных к поиску алгоритмов прогнозирования с фиксированными корректорами. Информатика и ее применения. 2023;17(2):2–10. https://doi.org/10.14357/19922264230201.

15. Torshin IYu. Sensing the change from molecular genetics to personalized medicine. New York: Nova Biomedical Books; 2009. 366 p.

16. Torshin IY, Rudakov KV. On the application of the combinatorial theory of solvability to the analysis of chemographs. Part 1: Fundamentals of modern chemical bonding theory and the concept of the chemograph. Pattern Recognit Image Anal. 2014;24(1):11–23. https://doi.org/10.1134/s1054661814010209.

17. Torshin IY, Rudakov KV. On the application of the combinatorial theory of solvability to the analysis of chemographs: Part 2. Local completeness of invariants of chemographs in view of the combinatorial theory of solvability. Pattern Recognit Image Anal. 2014;24(2):196–208. https://doi.org/10.1134/S1054661814020151.

18. Torshin IY. The study of the solvability of the genome annotation problem on sets of elementary motifs. Pattern Recognit Image Anal. 2011;21(4):652–662. https://doi.org/10.1134/S1054661811040171

19. Torshin IY, Rudakov KV. On the Procedures of Generation of Numerical Features Over Partitions of Sets of Objects in the Problem of Predicting Numerical Target Variables. Pattern Recognit Image Anal. 2019;29(4):654–667. https://doi.org/10.1134/S1054661819040175

20. Андрианова ОП, Антонов СА, Балыклова КС, Горпинченко НВ, Власов АМ, Дементьев СП и др. Сборник тестов по фармацевтической химии: в 2 т. М.: Лаборатория знаний; 2023. Т. 1. 304 с. Режим доступа: https://e.lanbook.com/book/319247?category=21925.

21. Re R, Pellegrini N, Proteggente A, Pannala A, Yang M, Rice-Evans C. Antioxidant activity applying an improved ABTS radical cation decolorization assay. Free Radic Biol Med. 1999;26(9-10):1231–1237. https://doi.org/10.1016/s0891-5849(98)00315-3.

22. Huang D, Ou B, Prior RL. The chemistry behind antioxidant capacity assays. J Agric Food Chem. 2005;53(6):1841–1856. https://doi.org/10.1021/jf030723c.

23. Гаврилов ВБ, Гаврилова АР, Мажуль ЛМ. Анализ методов определения продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови по тесту с тиобарбитуровой кислотой. Вопросы медицинской химии. 1987;33(1):118–122. Режим доступа: https://pbmc.ibmc.msk.ru/ru/article-ru/PBMC-1987-33-1-118/.

24. Müller G, Frühauf A, Mathias B. Thiobarbituric acid positive substances as indicators of lipid peroxidation. Z Gesamte Inn Med. 1986;41(24):673–676. (In German) Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3564590/.

25. Торшин ИЮ, Громова ОА, Сардарян ИС, Федотова ЛЭ. Сравнительный хемореактомный анализ мексидола. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017;117(1-2):75–83. https://doi.org/10.17116/jnevro20171171275-84.

26. Козлов СА, Хышиктуев БС, Логунов НА. Влияние комплексной терапии с эмоксипином на течение диабетической ретинопатии. Вестник офтальмологии. 2003;119(2):28–30. Режим доступа: https://elibrary.ru/tudhmd.

27. Liljebris C, Selén G, Resul B, Stjernschantz J, Hacksell U. Derivatives of 17-phenyl-18,19,20-trinorprostaglandin F2 alpha isopropyl ester: potential antiglaucoma agents. J Med Chem. 1995;38(2):289–304. https://doi.org/10.1021/jm00002a011.