Оценка влияния полиморфизмов CYP2D6 на фармакокинетику, эффективность и безопасность терапии тамсулозином у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы

Введение. CYP2D6 участвует в метаболизме тамсулозина, который используется для лечения симптомов нижних мочевых путей при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). Однако влияние носительства полиморфных вариантов гена CYP2D6 на клиническую эффективность и безопасность терапии тамсулозином до сих пор остается недостаточно изученным.

Цель. Оценить влияние носительства аллельных вариантов гена CYP2D6 на остаточную равновесную концентрацию тамсулозина и корреляцию с эффективностью и безопасностью терапии у пациентов с симптомами нижних мочевых путей/ доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

Материалы и методы. В одноцентровом проспективном исследовании приняли участие 75 пациентов, завершившие все этапы исследования. Медианный возраст пациентов составил 69 лет, индекс массы тела – 27,17 ± 4,86 кг/м². У 56 пациентов (74,67%) были сопутствующие заболевания, что означает наличие по крайней мере одного хронического заболевания в дополнение к диагнозу ДГПЖ. 26 человек (34,67%) были отнесены к полиморбидным пациентам, т. е. имеющим сразу несколько сопутствующих заболеваний, в то время как у 19 пациентов (25,33%) не было сопутствующих нозологий помимо ДГПЖ. Генотипирование было проведено методом полимеразной цепной реакции в реальном времени. Css_min тамсулозина определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием. Эффективность терапии оценивали по изменению баллов по шкале IPSS и Qmax. Безопасность оценивалась на основе частоты побочных реакций.

Результаты. Было установлено, что носительство CYP2D6*4 и CYP2D6*10 ассоциировалось со статистически значимым повышением уровня Css_min. Однако выявленные фармакокинетические различия, носительство маркеров CYP2D6 не отражались на клинической эффективности и безопасности тамсулозина.

Выводы. Носительство CYP2D6*4 и CYP2D6*10 может влиять на уровень Cssmin препарата, но не влияет на клинические результаты лечения.

1. Cornu JN (Chair), Gacci M, Hashim H, Herrmann TRW, Malde S, Netsch C et al. EAU Guidelines on Non-Neurogenic Male Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS). In: Management of non-neurogenic male lower urinary tract symptoms (LUTS). European Association of Urology; 2024. Available at: https://d56bochluxqnz.cloudfront.net/documents/full-guideline/EAUGuidelines-on-Non-Neurogenic-Male-LUTS-2024.pdf.

2. McVary KT, Roehrborn CG, Avins AL, Barry MJ, Bruskewitz RC, Donnell RF et al. Update on AUA guideline on the management of benign prostatic hyperplasia. J Urol. 2011;185(5):1793–1803. https://doi.org/10.1016/j.juro.2011.01.074.

3. Roehrborn CG. Efficacy of alpha-Adrenergic Receptor Blockers in the Treatment of Male Lower Urinary Tract Symptoms. Rev Urol. 2009;11(Suppl. 1):S1-S8. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20126606.

4. Lyseng-Williamson KA, Jarvis B, Wagstaff AJ. Tamsulosin: an update of its role in the management of lower urinary tract symptoms. Drugs. 2002;62(1):135–167. https://doi.org/10.2165/00003495-200262010-00006.

5. Мартов АГ, Ергаков ДВ. Терапия симптомов нижних мочевых путей, обусловленных доброкачественной гиперплазией предстательной железы: что нового в 2016 году. Эффективная фармакотерапия. Урология и нефрология. 2016;(3):6–12. Режим доступа: https://umedp.ru/upload/iblock/9c1/uro_03_2016.pdf.

6. Oelke M, Gericke A, Michel MC. Cardiovascular and ocular safety of α1-adrenoceptor antagonists in the treatment of male lower urinary tract symptoms. Expert Opin Drug Saf. 2014;13(9):1187–1197. https://doi.org/10.1517/14740338.2014.936376.

7. Bird ST, Delaney JA, Brophy JM, Etminan M, Skeldon SC, Hartzema AG. Tamsulosin treatment for benign prostatic hyperplasia and risk of severe hypotension in men aged 40–85 years in the United States: risk window analyses using between and within patient methodology. BMJ. 2013;347:f6320. https://doi.org/10.1136/bmj.f6320.

8. Knox C, Wilson M, Klinger CM, Franklin M, Oler E, Wilson A et al. DrugBank 6.0: the DrugBank Knowledgebase for 2024. Nucleic Acids Res. 2024;52(D1):D1265-D1275. https://doi.org/10.1093/nar/gkad976.

9. Caudle KE, Sangkuhl K, Whirl-Carrillo M, Swen JJ, Haidar CE, Klein TE et al. Standardizing CYP2D6 Genotype to Phenotype Translation: Consensus Recommendations from the Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium and Dutch Pharmacogenetics Working Group. Clin Transl Sci. 2020;13(1):116–124. https://doi.org/10.1111/cts.12692.

10. Troost J, Tatami S, Tsuda Y, Mattheus M, Mehlburger L, Wein M et al. Effects of strong CYP2D6 and 3A4 inhibitors, paroxetine and ketoconazole, on the pharmacokinetics and cardiovascular safety of tamsulosin. Br J Clin Pharmacol. 2011;72(2):247–256. https://doi.org/10.1111/j.1365-2125.2011.03988.x.

11. Villapalos-García G, Zubiaur P, Navares-Gómez M, Mattheus M, Mehlburger L, Wein M, Michel MC. Effects of Cytochrome P450 and Transporter Polymorphisms on the Bioavailability and Safety of Dutasteride and Tamsulosin. Front Pharmacol. 2021;12:718281. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.718281.

12. Choi CI, Bae JW, Jang CG, Lee SY. Tamsulosin exposure is significantly increased by the CYP2D6*10/*10 genotype. J Clin Pharmacol. 2012;52(12):1934–1938. https://doi.org/10.1177/0091270011432168.

13. Kim KA, Park IB, Park JY. Effects of CYP2D6 and CYP3A5 genetic polymorphisms on steady-state pharmacokinetics and hemodynamic effects of tamsulosin in humans. Eur J Clin Pharmacol. 2018;74(10):1281–1289. https://doi.org/10.1007/s00228-018-2501-x.

14. Pratt VM, Cavallari LH, Del Tredici AL, Gaedigk A, Hachad H, Ji Y et al. Recommendations for Clinical CYP2D6 Genotyping Allele Selection: A Joint Consensus Recommendation of the Association for Molecular Pathology, College of American Pathologists, Dutch Pharmacogenetics Working Group of the Royal Dutch Pharmacists Association, and the European Society for Pharmacogenomics and Personalized Therapy. J Mol Diagn. 2021;23(9):1047–1064. https://doi.org/10.1016/j.jmoldx.2021.05.013.

15. Harrison PW, Amode MR, Austine-Orimoloye O, Azov AG, Barba M, Barnes I et al. Ensembl 2024. Nucleic Acids Res. 2024;52(D1):D891–D899. https://doi.org/10.1093/nar/gkad1049.

16. Brown JT, Bishop JR, Sangkuhl K, Nurmi EL, Mueller DJ, Dinh JC et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for Cytochrome P450 (CYP)2D6 Genotype and Atomoxetine Therapy. Clin Pharmacol Ther. 2019;106(1):94–102. https://doi.org/10.1002/cpt.1409.

17. Bell GC, Caudle KE, Whirl-Carrillo M, Gordon RJ, Hikino K, Prows CA et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for CYP2D6 genotype and use of ondansetron and tropisetron. Clin Pharmacol Ther. 2017;102(2):213–218. https://doi.org/10.1002/cpt.598.

18. Bousman CA, Stevenson JM, Ramsey LB, Sangkuhl K, Hicks JK, Strawn JR et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2D6, CYP2C19, CYP2B6, SLC6A4, and HTR2A Genotypes and Serotonin Reuptake Inhibitor Antidepressants. Clin Pharmacol Ther. 2023;114(1):51–68. https://doi.org/10.1002/cpt.2903.

19. Kane M. CYP2D6 Overview: Allele and Phenotype Frequencies. 2021 Oct 15. In: Pratt VM, Scott SA, Pirmohamed M (eds.). Medical Genetics Summaries [Internet]. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US); 2012. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK574601.

20. Fedorinov DS, Mirzaev KB, Mustafina VR, Sychev DA, Maksimova NR, Chertovskikh JV et al. Pharmacogenetic testing by polymorphic markers G1846A (CYP2D6*4) and C100T (CYP2D6*10) of the CYP2D6 gene in coronary heart disease patients taking ββ-blockers in the Republic of Sakha (YAKUTIA). Drug Metab Pers Ther. 2018;33(4):195–200. https://doi.org/10.1515/dmpt-2018-0015.

21. Barendrecht MM, Koopmans RP, de la Rosette JJ, Michel MC. Treatment of lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia: the cardiovascular system. BJU Int. 2005;95(Suppl. 4):19–28. https://doi.org/10.1111/j.1464-410X.2005.05487.x.