Диагностика и терапия когнитивных нарушений при хронической ишемии мозга

Хроническая ишемия мозга – широко распространенное состояние, которое связано с прогрессирующим поражением головного мозга и проявляется различными неврологическими нарушениями, в том числе когнитивными. Одним из этиологических факторов сосудистых нарушений является артериальная гипертензия. В статье рассматриваются варианты когнитивных нарушений и патогенетические механизмы их формирования. Обсуждается роль глимфатической системы головного мозга и нейровоспаления в реализации нарушений когнитивных функций. Описанный клинический случай показывает необходимость дополнения базовой терапии у пациентов с артериальной гипертензией препаратами иных групп, в частности пентоксифиллином для повышения эффективности терапии. Приведены данные клинических и экспериментальных исследований пентоксифиллина, в которых показано его положительное действие на процессы воспаления, эндотелиальную дисфункцию и, как следствие, улучшение когнитивных функций. Обсуждается нейропротективное действие пентоксифиллина, которое получило подтверждение в экспериментальных и клинических исследованиях. Обсуждается возможность применения пентоксифиллина у пациентов с нарушениями настроения, с большим депрессивным расстройством, биполярным расстройством в качестве дополнения к основной терапии, а при когнитивных нарушениях – в качестве монотерапии.

1. Лобзин ВЮ, Колмакова КА, Емелин АЮ, Янишевский СН. Артериальная гипертензия и болезнь Альцгеймера. Пролог к нейродегенерации. Артериальная гипертензия. 2019;25(2):122–133. https://doi.org/10.18705/1607-419X-2019-25-2-122-133.

2. Ou YN, Tan CC, Shen XN, Xu W, Hou XH, Dong Q et al. Blood Pressure and Risks of Cognitive Impairment and Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis of 209 Prospective Studies. Hypertension. 2020;76(1): 217–225. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.14993.

3. Skoog I, Lernfelt B, Landahl S, Palmertz B, Andreasson LA, Nilsson L et al. 15-year longitudinal study of blood pressure and dementia. Lancet. 1996;347(9009):1141–1145. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(96)90608-X.

4. Abell JG, Kivimäki M, Dugravot A, Tabak AG, Fayosse A, Shipley M et al. Association between systolic blood pressure and dementia in the Whitehall II cohort study: role of age, duration, and threshold used to define hypertension. Eur Heart J. 2018;39(33):3119–3125. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehy288.

5. Gottesman RF, Albert MS, Alonso A, Coker LH, Coresh J, Davis SM et al. Associations Between Midlife Vascular Risk Factors and 25-Year Incident Dementia in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Cohort. JAMA Neurol. 2017;74(10):1246–1254. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2017.1658.

6. Alpérovitch A, Blachier M, Soumaré A, Ritchie K, Dartigues JF, RichardHarston S, Tzourio C. Blood pressure variability and risk of dementia in an elderly cohort, the Three-City Study. Alzheimers Dement. 2014;10(Suppl. 5):S330–S337. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2013.05.1777.

7. McGrath ER, Beiser AS, DeCarli C, Plourde KL, Vasan RS, Greenberg SM, Seshadri S. Blood pressure from midto late life and risk of incident dementia. Neurology. 2017;89(24):2447–2454. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000004741.

8. Dregan A, Stewart R, Gulliford MC. Cardiovascular risk factors and cognitive decline in adults aged 50 and over: a population-based cohort study. Age Ageing. 2013;42(3):338–345. https://doi.org/10.1093/ageing/afs166.

9. Yasar S, Ko JY, Nothelle S, Mielke MM, Carlson MC. Evaluation of the effect of systolic blood pressure and pulse pressure on cognitive function: the Women’s Health and Aging Study II. PLoS ONE. 2011;6(12):e27976. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0027976.

10. Elias PK, Elias MF, Robbins MA, Budge MM. Blood pressure-related cognitive decline: does age make a difference? Hypertension. 2004;44(5):631–636. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000145858.07252.99.

11. Ungvari Z, Toth P, Tarantini S, Prodan CI, Sorond F, Merkely B, Csiszar A. Hypertension-induced cognitive impairment: from pathophysiology to public health. Nat Rev Nephrol. 2021;17(10):639–654. https://doi.org/10.1038/s41581-021-00430-6.

12. Iadecola C. The Neurovascular Unit Coming of Age: A Journey through Neurovascular Coupling in Health and Disease. Neuron. 2017;96(1):17–42. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2017.07.030.

13. Silverman A, Petersen NH. Physiology, Cerebral Autoregulation. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31985976/.

14. Chirinos JA, Segers P, Hughes T, Townsend R. Large-Artery Stiffness in Health and Disease: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2019;74(9):1237–1263. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2019.07.012.

15. Wei HS, Kang H, Rasheed ID, Zhou S, Lou N, Gershteyn A et al. Erythrocytes Are Oxygen-Sensing Regulators of the Cerebral Microcirculation. Neuron. 2016;91(4):851–862. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2016.07.016.

16. Devor A, Sakadžić S, Saisan PA, Yaseen MA, Roussakis E, Srinivasan VJ et al. “Overshoot” of O2 is required to maintain baseline tissue oxygenation at locations distal to blood vessels. J Neurosci. 2011;31(38):13676–13681. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1968-11.2011.

17. Sweeney MD, Zhao Z, Montagne A, Nelson AR, Zlokovic BV. Blood-Brain Barrier: From Physiology to Disease and Back. Physiol Rev. 2019;99(1):21–78. https://doi.org/10.1152/physrev.00050.2017.

18. Hill-Eubanks DC, Gonzales AL, Sonkusare SK, Nelson MT. Vascular TRP channels: performing under pressure and going with the flow. Physiology. 2014;29(5):343–360. https://doi.org/10.1152/physiol.00009.2014.

19. Santisteban MM, Ahn SJ, Lane D, Faraco G, Garcia-Bonilla L, Racchumi G et al. Endothelium-Macrophage Crosstalk Mediates Blood-Brain Barrier Dysfunction in Hypertension. Hypertension. 2020;76(3):795–807. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15581.

20. Iadecola C. The pathobiology of vascular dementia. Neuron. 2013;80(4):844–866. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2013.10.008.

21. Sakagami K, Wu DM, Puro DG. Physiology of rat retinal pericytes: modulation of ion channel activity by serum-derived molecules. J Physiol. 1999;521(Pt 3):637–650. https://doi.org/10.1111/j.1469-7793.1999.00637.x.

22. Toth P, Tucsek Z, Sosnowska D, Gautam T, Mitschelen M, Tarantini S et al. Age-related autoregulatory dysfunction and cerebromicrovascular injury in mice with angiotensin II-induced hypertension. J Cereb Blood Flow Metab. 2013;33(11):1732–1742. https://doi.org/10.1038/jcbfm.2013.143.

23. Bowman GL, Dayon L, Kirkland R, Wojcik J, Peyratout G, Severin IC et al. Blood-brain barrier breakdown, neuroinflammation, and cognitive decline in older adults. Alzheimers Dement. 2018;14(12):1640–1650. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2018.06.2857.

24. Qiu L, Ng G, Tan EK, Liao P, Kandiah N, Zeng L. Chronic cerebral hypoperfusion enhances Tau hyperphosphorylation and reduces autophagy in Alzheimer’s disease mice. Sci Rep. 2016;6:23964. https://doi.org/10.1038/srep23964.

25. Bennett SA, Pappas BA, Stevens WD, Davidson CM, Fortin T, Chen J. Cleavage of amyloid precursor protein elicited by chronic cerebral hypoperfusion. Neurobiol Aging. 2000;21(2):207–214. https://doi.org/10.1016/s0197-4580(00)00131-7.

26. Weller RO, Boche D, Nicoll JA. Microvasculature changes and cerebral amyloid angiopathy in Alzheimer’s disease and their potential impact on therapy. Acta Neuropathol. 2009;118(1):87–102. https://doi.org/10.1007/s00401-009-0498-z.

27. Iliff JJ, Nedergaard M. Is there a cerebral lymphatic system? Stroke. 2013;44(6 Suppl. 1):S93–S95. https://doi.org/10.1161/sTROKEAHA.112.678698.

28. Xie L, Kang H, Xu Q, Chen MJ, Liao Y, Thiyagarajan M et al. Sleep drives metabolite clearance from the adult brain. Science. 2013;342(6156):373–377. https://doi.org/10.1126/science.1241224.

29. Nagai M, Hoshide S, Ishikawa J, Shimada K, Kario K. Ambulatory blood pressure as an independent determinant of brain atrophy and cognitive function in elderly hypertension. J Hypertens. 2008;26(8):1636–1641. https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e3283018333.

30. Bellelli G, Frisoni GB, Lucchi E, Guerini F, Geroldi C, Magnifico F et al. Blunted reduction in night-time blood pressure is associated with cognitive deterioration in subjects with long-standing hypertension. Blood Press Monit. 2004;9(2):71–76. https://doi.org/10.1097/00126097-200404000-00003.

31. van Boxtel MP, Henskens LH, Kroon AA, Hofman PA, Gronenschild EH, Jolles J, de Leeuw PW. Ambulatory blood pressure, asymptomatic cerebrovascular damage and cognitive function in essential hypertension. J Hum Hypertens. 2006;20(1):5–13. https://doi.org/10.1038/sj.jhh.1001934.

32. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Fifth Edition (DSM-5). Arlington, VA: American Psychiatric Publishing; 2013. Available at: https://repository.poltekkes-kaltim.ac.id/657/1/Diagnostic%20and%20statistical%20manual%20of%20mental%20disorders%20_%20DSM-5%20(%20PDFDrive.com%20).pdf.

33. Вахнина НВ. Когнитивные нарушения и их лечение у больных с артериальной гипертензией. Медицинский совет. 2014;(5):30–37. Режим доступа: https://www.med-sovet.pro/jour/article/view/565/565.

34. Захаров ВВ, Слепцова КБ, Мартынова ОО. Хроническая ишемия мозга: взгляд из ХХI века. РМЖ. 2021;(5):45–49. Режим доступа: https://www.rmj.ru/articles/nevrologiya/Hronicheskaya_ishemiya_mozga_vzglyad_iz_HHIveka.

35. Говорушина АА, Минакова МС, Калмыкова АД, Турушева АВ, Богданова ТА. Гиперинтенсивность белого вещества по данным нейровизуализации, когнитивные расстройства и нарушение эмоционального статуса: есть ли связь? Российский журнал гериатрической медицины. 2023;(2):121–126. https://doi.org/10.37586/2686-8636-2-2023-121-126.

36. Яхно НН, Левин ОС, Дамулин ИВ. Сопоставление клинических и МРТданных при дисциркуляторной энцефалопатии. Сообщение 2: когнитивные нарушения. Неврологический журнал. 2001;6(3):10–19. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/shsmnl.

37. Sachdev P, Kalaria R, O’Brien J, Skoog I, Alladi S, Black SE et al. Diagnostic criteria for vascular cognitive disorders: a VASCOG statement. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2014;28(3):206–218. https://doi.org/10.1097/WAD.0000000000000034.

38. Захаров ВВ. Введение в поведенческую неврологию. Поведенческая неврология. 2021;(1):8–16. https://doi.org/10.46393/2712-9675_2021_1_8-16.

39. Cristofori I, Cohen-Zimerman S, Grafman J. Executive functions. Handb Clin Neurol. 2019;163:197–219. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-804281-6.00011-2.

40. Старчина ЮА, Захаров ВВ. Когнитивные нарушения при артериальной гипертензии. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2021;13(1):113–118. https://doi.org/10.14412/2074-2711-2021-1-113-118.

41. Román GC, Erkinjuntti T, Wallin A, Pantoni L, Chui HC. Subcortical ischaemic vascular dementia. Lancet Neurol. 2002;1(7):426–436. https://doi.org/10.1016/s1474-4422(02)00190-4.

42. Fladd D. Subcortical vascular dementia. Geriatr Nurs. 2005;26(2):117–121. https://doi.org/10.1016/j.gerinurse.2005.01.001.

43. Erkinjuntti T. Subcortical vascular dementia. Cerebrovasc Dis. 2002;13(Suppl. 2):58–60. https://doi.org/10.1159/000049152.

44. Menon U, Kelley RE. Subcortical ischemic cerebrovascular dementia. Int Rev Neurobiol. 2009;84:21–33. https://doi.org/10.1016/S0074-7742(09)00402-4.

45. Преображенская ИС, Яхно НН. Сосудистые когнитивные нарушения: клинические проявления, диагностика, лечение. Неврологический журнал. 2007;12(5):45–50. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/ibfjdx.

46. Захаров ВВ, Вахнина НВ. Когнитивные нарушения при артериальной гипертензии. Нервные болезни. 2013;(3):16–21. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/rhtulz.

47. Яхно НН, Захаров ВВ, Локшина АБ. Синдром умеренных когнитивных расстройств при дисциркуляторной энцефалопатии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2005;105(2):13–17. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/hrxphz.

48. Sachdev PS, Lipnicki DM, Crawford JD, Brodaty H. The Vascular Behavioral and Cognitive Disorders criteria for vascular cognitive disorders: a validation study. Eur J Neurol. 2019;26(9):1161–1167. https://doi.org/10.1111/ene.13960.

49. Xie C, Zhong D, Zhang Y, Liu X, Zhang L, Luo X et al. Prevalence and risk factors of cognitive impairment in Chinese patients with hypertension: a systematic review and meta-analysis. Front Neurol. 2024;14:1271437. https://doi.org/10.3389/fneur.2023.1271437.

50. Сидорович ЭК, Павловская ТС, Ливенцева ММ. Возможности ранней диагностики когнитивных и двигательных нарушений при хроническом нарушении мозгового кровообращения у пациентов с артериальной гипертензией. Лечебное дело. 2020;(4):21–29. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/btwljy.

51. Дамулин ИВ. Когнитивные и двигательные нарушения при дисциркуляторной энцефалопатии и сосудистой деменции. Врач. 2005;(11):3–6. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/mbcapj.

52. Брыжахина ВГ, Дамулин ИВ, Яхно НН. Нарушения ходьбы и равновесия при дисциркуляторной энцефалопатии. Сообщение 1. Неврологический журнал. 2004;9:(2):11–16. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/onllxh.

53. Дамулин ИВ, Брыжахина ВГ, Шашкова ЕВ, Яхно НН. Нарушения ходьбы и равновесия при дисциркуляторной энцефалопатии. Сообщение 2. Клинико-морфологические и МРТ сопоставления. Неврологический журнал. 2004;9(4):13–18. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/onlmgx.

54. Яхно НН, Захаров ВВ. Когнитивные и эмоционально-аффективные нарушения при дисциркуляторной энцефалопатии. РМЖ. 2002;(12):539. Режим доступа: https://www.rmj.ru/articles/nevrologiya/Kognitivnye_i_emocionalyno-affektivnye_narusheniya_pri_discirkulyatornoy_encefalopatii/.

55. Боголепова АН, Смирнова МЮ, Семушкина ЕГ, Гусев ЕИ. Депрессия и цереброваскулярная патология. Доктор.Ру. 2010;(4):7–11. https://www.elibrary.ru/mtzbit.

56. Ткачева ОН, Яхно НН, Незнанов НГ, Шпорт СВ, Шамалов НА, Левин ОС и др. Когнитивные расстройства у лиц пожилого и старческого возраста: клинические рекомендации. .; 2024. 330 с. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/617_5.

57. Chang-Quan H, Hui W, Chao-Min W, Zheng-Rong W, Jun-Wen G, Yong-Hong L et al. The association of antihypertensive medication use with risk of cognitive decline and dementia: a meta-analysis of longitudinal studies. Int J Clin Pract. 2011;65(12):1295–1305. https://doi.org/10.1111/j.1742-1241.2011.02810.x.

58. Kilander L, Nyman H, Boberg M, Hansson L, Lithell H. Hypertension is related to cognitive impairment: a 20-year follow-up of 999 men. Hypertension. 1998;31(3):780–786. https://doi.org/10.1161/01.hyp.31.3.780.

59. Tzourio C, Dufouil C, Ducimetière P, Alpérovitch A. Cognitive decline in individuals with high blood pressure: a longitudinal study in the elderly. EVA Study Group. Epidemiology of Vascular Aging. Neurology. 1999;53(9):1948–1952. https://doi.org/10.1212/wnl.53.9.1948.

60. Levi Marpillat N, Macquin-Mavier I, Tropeano AI, Bachoud-Levi AC, Maison P. Antihypertensive classes, cognitive decline and incidence of dementia: a network meta-analysis. J Hypertens. 2013;31(6):1073–1082. https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e3283603f53.

61. Jin BR, Liu HY. Comparative efficacy and safety of cognitive enhancers for treating vascular cognitive impairment: systematic review and Bayesian network meta-analysis. Neural Regen Res. 2019;14(5):805–816. https://doi.org/10.4103/1673-5374.249228.

62. Kavirajan H, Schneider LS. Efficacy and adverse effects of cholinesterase inhibitors and memantine in vascular dementia: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Neurol. 2007;6(9):782–792. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(07)70195-3.

63. Baskys A, Hou AC. Vascular dementia: pharmacological treatment approaches and perspectives. Clin Interv Aging. 2007;2(3):327–335. Available at: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2685259/.

64. Thomas SJ, Grossberg GT. Memantine: a review of studies into its safety and efficacy in treating Alzheimer’s disease and other dementias. Clin Interv Aging. 2009;4:367–377. https://doi.org/10.2147/cia.s6666.

65. Bär KJ, Boettger MK, Seidler N, Mentzel HJ, Terborg C, Sauer H. Influence of galantamine on vasomotor reactivity in Alzheimer’s disease and vascular dementia due to cerebral microangiopathy. Stroke. 2007;38(12):3186–3192. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.107.492033.

66. Frampton JE, Brogden RN. Pentoxifylline (oxpentifylline). A review of its therapeutic efficacy in the management of peripheral vascular and cerebrovascular disorders. Drugs Aging. 1995;7(6):480–503. https://doi.org/10.2165/00002512-199507060-00007.

67. Sha MC, Callahan CM. The efficacy of pentoxifylline in the treatment of vascular dementia: a systematic review. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2003;17(1):46–54. https://doi.org/10.1097/00002093-200301000-00006.

68. Сергеев АВ. Доказательные основы эффективного применения пентоксифиллина (Трентала®) в неврологической практике. Эффективная фармакотерапия. 2010;(19):32–35. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/shronz.

69. Movassaghi S, Nadia Sharifi Z, Soleimani M, Joghataii MT, Hashemi M, Shafaroodi H, Mehdizadeh M. Effect of Pentoxifylline on Ischemiainduced Brain Damage and Spatial Memory Impairment in Rat. Iran J Basic Med Sci. 2012;15(5):1083–1090. Available at: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3586929/.

70. Alzoubi KH, Khabour OF, Ahmed M. Pentoxifylline prevents post-traumatic stress disorder induced memory impairment. Brain Res Bull. 2018;139:263–268. https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2018.03.009.

71. Wang Y, Zhang T, Zhao H, Qi C, Ji X, Yan H et al. Pentoxifylline Enhances Antioxidative Capability and Promotes Mitochondrial Biogenesis in D-Galactose-Induced Aging Mice by Increasing Nrf2 and PGC-1α through the cAMP-CREB Pathway. Oxid Med Cell Longev. 2021;2021:6695613. https://doi.org/10.1155/2021/6695613.

72. Muhsen M, Alzoubi KH, Khabour OF, Mhaidat N, Rababa’h A, Ali S et al. Pentoxifylline protects memory performance in streptozotocin-induced diabetic rats. Brain Res. 2025;1847:149319. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2024.149319.

73. Elseweidy MM, Mahrous M, Ali SI, Shaheen MA, Younis NN. Pentoxifylline as Add-On Treatment to Donepezil in Copper Sulphate-Induced Alzheimer’s Disease-Like Neurodegeneration in Rats. Neurotox Res. 2023;41(6):546–558. https://doi.org/10.1007/s12640-023-00672-1.

74. Erdoğan MA, Tunç KC, Daştan Aİ, Tomruk C, Uyanıkgil Y, Erbaş O. Therapeutic effects of pentoxifylline in propionic acid-induced autism symptoms in rat models: A behavioral, biochemical, and histopathological study. Int J Dev Neurosci. 2024;84(8):991–1005. https://doi.org/10.1002/jdn.10394.

75. Zheng L, Jia J, Chen Y, Liu R, Cao R, Duan M et al. Pentoxifylline alleviates ischemic white matter injury through up-regulating Mertk-mediated myelin clearance. J Neuroinflammation. 2022;19(1):128. https://doi.org/10.1186/s12974-022-02480-4.

76. Black RS, Barclay LL, Nolan KA, Thaler HT, Hardiman ST, Blass JP. Pentoxifylline in Cerebrovascular Dementia. J Am Geriatr Soc. 1992;40(3):237–244. https://doi.org/10.1111/j.1532-5415.1992.tb02075.x.

77. Siegel AN, Rodrigues N, Nasri F, Wilkialis L, Lipsitz O, Lee Y et al. Novel therapeutic targets in mood disorders: Pentoxifylline (PTX) as a candidate treatment. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2021;104:110032. https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2020.110032.

78. Nassar A, Azab AN. Effects of Dexamethasone and Pentoxifylline on Manialike and Depression-like Behaviors in Rats. Pharmaceuticals. 2022;15(9):1063. https://doi.org/10.3390/ph15091063.

79. Mohammad TAM, Mohammad TAM, Shawis TN. Efficacy of pentoxifylline for the treatment of bipolar I/II patients with treatment-resistant depression: A proof-of-concept, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Brain Res Bull. 2024;216:111047. https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2024.111047.

80. Ramzi A, Maya S, Balousha N, Amin M, Powell RC, Shiha MR. Effects of the anti-inflammatory pentoxifylline on psychiatric and neuropsychiatric conditions: exploring various off-label utilities with meta-analyses. Inflammopharmacology. 2025;33(1):105–119. https://doi.org/10.1007/s10787-024-01616-7.

81. Steele AR, Howe CA, Gibbons TD, Foster K, Williams AM, Caldwell HG et al. Hemorheological, cardiorespiratory, and cerebrovascular effects of pentoxifylline following acclimatization to 3,800 m. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2024;326(3):H705–H714. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00783.2023.