О влиянии гликокаликса на биосинтез NO: роль сулодексида

Гликокаликс – это особая сверхтонкая структура из гликозаминои протеогликанов толщиной 0,2–5 мкм, покрывающей эндотелий. Поддержание механизмов синтеза и секреции сигнальной молекулы NO, этого регулятора сосудистого тонуса, митохондриального дыхания, нейротрансмиссии и иммунитета, происходит посредством реконструкции гликокаликса. Сулодексид – комбинация природных гликозаминогликанов – гепарана сульфата и дерматана сульфата, входящих в состав гликокаликса. Хорошо известно антитромботическое действие сулодексида, реализуемое через подавление адгезии и агрегации тромбоцитов, мягкий антикоагулянтный и профибринолитический эффекты. Помимо профилактики тромбообразования, применение сулодексида – одно из важных направлений терапии эндотелиальной дисфункции через восстановление гликокаликса и биосинтеза NO. Доказательные данные показывают, что использование сулодексида перспективно для лечения как артериальных, так и венозных тромботических расстройств у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2), артериальной гипертонией (АГ), коронавирусной инфекцией COVID-19, после хирургических вмешательств, при тромбофилии и др. Метаанализ данных исследований демонстрирует снижение риска смерти от сердечно-сосудистых причин при применении сулодексида. В рамках персонализированного назначения сулодексида следует учитывать результаты диагностики эндотелиальной дисфункции. При наличии у пациента риска тромботических событий следует использовать антикоагулянты и антиагреганты в соответствии с клиническими рекомендациями. Сулодексид обладает антитромботическими свойствами и характеризуется низким уровнем кровотечений, его следует использовать при невозможности применения антикоагулянтов при высоком риске кровотечения, а также при наличии у пациента АГ, СД2, хронических заболеваний вен, заболеваний артерий нижних конечностей.

1. Böhm EW, Buonfiglio F, Korb CA, Dauth A, Pfeiffer N, Bręborowicz A, Gericke A. Potential of Sulodexide in the Treatment of Diabetic Retinopathy and Retinal Vein Occlusion. Thromb Haemost. 2025;125(04):291–307. https://doi.org/10.1055/s-0044-1791232.

2. Wang T, Xu J, Sun Y, Liu L, Li Y, Cai X, Chen M, Fang Y. Efficacy of sulodexide in treating idiopathic membranous nephropathy among Chinese patients: a meta-analysis. Am J Transl Res. 2024;16(7):2756–2764. https://doi.org/10.62347/RNLQ2888.

3. Zieliński A, Jasińska-Sumińska K, Bręborowicz A, Kowalska K, Zabel M, Wysocka T et al. Changes of the serum properties and its effect on the endothelial cells restoration in patients with chronic venous disease treated with sulodexide. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord. 2024;12(5):101941. https://doi.org/10.1016/j.jvsv.2024.101941.

4. Bikdeli B, Chatterjee S, Kirtane AJ, Parikh SA, Andreozzi GM, Desai NR et al. Sulodexide versus Control and the Risk of Thrombotic and Hemorrhagic Events: Meta-Analysis of Randomized Trials. Semin Thromb Hemost. 2020;46(8):908–918. https://doi.org/10.1055/s-0040-1716874.

5. Mauro M, Palmieri GC, Palazzini E, Barbanti M, Calanni Rindina F, Milani MR. Pharmacodynamic effects of single and repeated doses of oral sulodexide in healthy volunteers. A placebo-controlled study with an enteric-coated formulation. Curr Med Res Opin. 1993;13(2):87–95. https://doi.org/10.1185/03007999309111537.

6. Pompilio G, Integlia D, Raffetto J, Palareti G. Comparative Efficacy and Safety of Sulodexide and Other Extended Anticoagulation Treatments for Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism: A Bayesian Network Meta-analysis. TH Open. 2020;4(2):e80-e93. https://doi.org/10.1055/s-0040-1709731.

7. Ors Yildirim N, Yildirim AK, Demeli Ertus M, Dastan AO, Pehlivanoglu B, Chi YW et al. Sulodexide Inhibits Arterial Contraction via the Endothelium-Dependent Nitric Oxide Pathway. J Clin Med. 2024;13(8):2332. https://doi.org/10.3390/jcm13082332.

8. Federici M, Menghini R, Mauriello A, Hribal ML, Ferrelli F, Lauro D et al. Insulin-dependent activation of endothelial nitric oxide synthase is impaired by O-linked glycosylation modification of signaling proteins in human coronary endothelial cells. Circulation. 2002;106(4):466–472. https://doi.org/10.1161/01.cir.0000023043.02648.51.

9. Schlichting D, McCollam JS. Recognizing and managing severe sepsis: a common and deadly threat. South Med J. 2007;100(6):594–600. https://doi.org/10.1097/SMJ.0b013e31804aa29f.

10. Cyr AR, Huckaby LV, Shiva SS, Zuckerbraun BS. Nitric Oxide and Endothelial Dysfunction. Crit Care Clin. 2020;36(2):307–321. https://doi.org/10.1016/j.ccc.2019.12.009.

11. Bahadoran Z, Mirmiran P, Ghasemi A. Adipose organ dysfunction and type 2 diabetes: Role of nitric oxide. Biochem Pharmacol. 2024;221:116043. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2024.116043.

12. Clancy RM, Amin AR, Abramson SB. The role of nitric oxide in inflammation and immunity. Arthritis Rheum. 1998;41(7):1141–1151. https://doi.org/10.1002/1529-0131(199807)41:73.0.CO;2-S.

13. Торшин ИЮ, Громова ОА, Чучалин АГ, Майорова ЛА. Витамины и другие нутриенты, поддерживающие гомеостаз оксида азота и противодействующие формированию эндотелиопатии. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2024;16(6):89–96. https://doi.org/10.14412/2074-2711-2024-6-89-96.

14. Bai J, Wang Q, Qi J, Yu H, Wang C, Wang X et al. Promoting effect of baicalin on nitric oxide production in CMECs via activating the PI3K-AKT-eNOS pathway attenuates myocardial ischemia-reperfusion injury. Phytomedicine. 2019;63:153035. https://doi.org/10.1016/j.phymed.2019.153035.

15. Gwozdzinski L, Bernasinska-Slomczewska J, Hikisz P, Wiktorowska-Owczarek A, Kowalczyk E, Pieniazek A. The Effect of Diosmin, Escin, and Bromelain on Human Endothelial Cells Derived from the Umbilical Vein and the Varicose Vein-A Preliminary Study. Biomedicines. 2023;11(6):1702. https://doi.org/10.3390/biomedicines11061702.

16. Gao G, Nakamura S, Asaba S, Miyata Y, Nakayama H, Matsui T. Hesperidin Preferentially Stimulates Transient Receptor Potential Vanilloid 1, Leading to NO Production and Mas Receptor Expression in Human Umbilical Vein Endothelial Cells. J Agric Food Chem. 2022;70(36):11290–11300. https://doi.org/10.1021/acs.jafc.2c04045.

17. Dobiaš L, Petrová M, Vojtko R, Kristová V. Long-term Treatment with Hesperidin Improves Endothelium-dependent Vasodilation in Femoral Artery of Spontaneously Hypertensive Rats: The Involvement of NO-synthase and K(v) Channels. Phytother Res. 2016;30(10):1665–1671. https://doi.org/10.1002/ptr.5670.

18. Воронков АВ, Тюренков ИН. Влияние сердечно-сосудистых средств на вазодилатирующую функцию эндотелия у животных с экспериментальной недостаточностью половых гормонов. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2011;74(10):23–25. Режим доступа: http://www.ekf.folium.ru/index.php/ekf/article/view/422.

19. Masola V, Zaza G, Onisto M, Lupo A, Gambaro G. Glycosaminoglycans, proteoglycans and sulodexide and the endothelium: biological roles and pharmacological effects. Int Angiol. 2014;33(3):243–254. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24936533.

20. Zhao F, Zhong L, Luo Y. Endothelial glycocalyx as an important factor in composition of blood-brain barrier. CNS Neurosci Ther. 2021;27(1):26–35. https://doi.org/10.1111/cns.13560.

21. Shen Y, He Y, Pan Y, Liu L, Liu Y, Jia J. Role and mechanisms of autophagy, ferroptosis, and pyroptosis in sepsis-induced acute lung injury. Front Pharmacol. 2024;15:1415145. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1415145.

22. Song JW, Zullo J, Lipphardt M, Dragovich M, Zhang FX, Fu B, Goligorsky MS. Endothelial glycocalyx-the battleground for complications of sepsis and kidney injury. Nephrol Dial Transplant. 2018;33(2):203–211. https://doi.org/10.1093/ndt/gfx076.

23. Liu Y, Chen S, Liu S, Sun G, Sun Z, Liu H. Association of endothelial glycocalyx shedding and coronary microcirculation assessed by an angiographyderived index of microcirculatory resistance in patients with suspected coronary artery disease. Front Cardiovasc Med. 2022;9:950102. https://doi.org/10.3389/fcvm.2022.950102.

24. Hána L, Kočí J, Pohnán R, Řehák D, Astapenko D. The significance of glycocalyx in surgery. Rozhl Chir. 2023;102(12):453–458. https://doi.org/10.33699/PIS.2023.102.12.453-458.

25. Fei Y, Huang X, Ning F, Qian T, Cui J, Wang X, Huang X. NETs induce ferroptosis of endothelial cells in LPS-ALI through SDC-1/HS and downstream pathways. Biomed Pharmacother. 2024;175:116621. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2024.116621.

26. Dörnyei G, Monos E, Kaley G, Koller A. Regular exercise enhances blood pressure lowering effect of acetylcholine by increased contribution of nitric oxide. Acta Physiol Hung. 2000;87(2):127–138. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11205960.

27. Chen SJ, Wu CC, Yen MH. Exercise training activates large-conductance calcium-activated K(+) channels and enhances nitric oxide production in rat mesenteric artery and thoracic aorta. J Biomed Sci. 2001;8(3):248–255. https://doi.org/10.1007/BF02256598.

28. Majerczak J, Grandys M, Duda K, Zakrzewska A, Balcerczyk A, Kolodziejski L et al. Moderate-intensity endurance training improves endothelial glycocalyx layer integrity in healthy young men. Exp Physiol. 2017;102(1):70–85. https://doi.org/10.1113/EP085887.

29. Li T, Liu X, Zhao Z, Ni L, Liu C. Sulodexide recovers endothelial function through reconstructing glycocalyx in the balloon-injury rat carotid artery model. Oncotarget. 2017;8(53):91350–91361. https://doi.org/10.18632/oncotarget.20518.

30. Gabryel B, Jarząbek K, Machnik G, Adamczyk J, Belowski D, Obuchowicz E, Urbanek T. Superoxide dismutase 1 and glutathione peroxidase 1 are involved in the protective effect of sulodexide on vascular endothelial cells exposed to oxygen-glucose deprivation. Microvasc Res. 2016;103:26–35. https://doi.org/10.1016/j.mvr.2015.10.001.

31. Tiurenkov IN, Voronkov AV, Slietsans AA, Snigur GL. Effects of mexidol and sulodexide on the level of specific markers of endothelial dysfunction in animals with experimental diabetes mellitus. Eksp Klin Farmakol. 2012;75(5):14–16. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22834122.

32. Li P, Ma LL, Xie RJ, Xie YS, Wei RB, Yin M et al. Treatment of 5/6 nephrectomy rats with sulodexide: a novel therapy for chronic renal failure. Acta Pharmacol Sin. 2012;33(5):644–651. https://doi.org/10.1038/aps.2012.2.

33. Broekhuizen LN, Lemkes BA, Mooij HL, Meuwese MC, Verberne H, Holleman F et al. Effect of sulodexide on endothelial glycocalyx and vascular permeability in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia. 2010;53(12):2646–2655. https://doi.org/10.1007/s00125-010-1910-x.

34. Olde Engberink RH, Rorije NM, Lambers Heerspink HJ, De Zeeuw D, van den Born BJ, Vogt L. The blood pressure lowering potential of sulodexide – a systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol. 2015;80(6):1245–1253. https://doi.org/10.1111/bcp.12722.

35. Charfeddine S, Ibnhadjamor H, Jdidi J, Torjmen S, Kraiem S, Bahloul A et al. Sulodexide Significantly Improves Endothelial Dysfunction and Alleviates Chest Pain and Palpitations in Patients With Long-COVID-19: Insights From TUN-EndCOV Study. Front Cardiovasc Med. 2022;9:866113. https://doi.org/10.3389/fcvm.2022.866113.

36. Ćurko-Cofek B, Jenko M, TaleskaStupica G, Batičić L, Krsek A, Batinac T et al. The Crucial Triad: Endothelial Glycocalyx, Oxidative Stress, and Inflammation in Cardiac Surgery-Exploring the Molecular Connections. Int J Mol Sci. 2024;25(20):10891. https://doi.org/10.3390/ijms252010891.

37. Gaddi AV, Capello F, Gheorghe-Fronea OF, Fadda S, Darabont RO. Sulodexide improves pain-free walking distance in patients with lower extremity peripheral arterial disease: A systematic review and meta-analysis. JRSM Cardiovasc Dis. 2020;9:2048004020907002. https://doi.org/10.1177/2048004020907002.

38. Bignamini AA, Matuška J. Sulodexide for the Symptoms and Signs of Chronic Venous Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. Adv Ther. 2020;37(3):1013–1033. https://doi.org/10.1007/s12325-020-01232-1.

39. Бурячковская ЛИ, Ломакин НВ, Сумароков АБ, Широков ЕА. Эффективность и безопасность антитромботической терапии. Шкалы и алгоритмы: клинические рекомендации. М.; 2018. Режим доступа: https://studfile.net/preview/21453749ю.

40. Иванов АН, Гречихин АА, Норкин ИА, Пучиньян ДМ. Методы диагностики эндотелиальной дисфункции. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2014;13(4):4–11. Режим доступа: https://www.microcirc.ru/jour/article/view/303.