Фармакогенетика нестероидных противовоспалительных препаратов: существующие проблемы для клинической практики

НПВП относятся к наиболее часто применяемым лекарственным средствам в клинической практике для обезболивания при различных заболеваниях. К настоящему времени накоплен значительный научный материал по фармакогенетике НПВП и роли генетических факторов, которые могут влиять на фармакокинетику и фармакодинамику препаратов, изменяя эффективность и профиль токсичности. Наиболее клинически значимые изменения в фармакокинетике у носителей медленных аллелей CYP2С9*3 выявлены для целекоксиба и флурбипрофена, что определяет необходимость тестирования и снижения доз препаратов. Проведены исследования по изучению роли полиморфизма метаболизирующих ферментов CYP2C9, CYP2C8, UGT в развитии гастротоксичности и желудочно-кишечных кровотечений на фоне приема НПВП, а также гепатотоксичности диклофенака. Показана ассоциация «медленных» аллелей CYP2C8*3 и CYP2C9*2,*3 с риском развития желудочно-кишечных кровотечений, связанных с приемом НПВП, которые являются субстратами CYP2C9 и CYP2C8. Изучено воздействие вариантов аллелей PTGS1 (гена ЦОГ-1) и PTGS2 (гена ЦОГ-2) на фармакодинамику, эффективность и токсичность НПВП, в частности на выраженность аналгезирующего эффекта и кардиотоксичность препаратов. Таким образом, определены фармакогенетические предикторы неблагоприятных эффектов, которые пациенты могут испытывать, и необходимость коррекции дозы на основе генотипа пациента или индивидуализации выбора альтернативных НПВП для повышения эффективности обезболивания.

НПВП, генетический полиморфизм, изоформа CYP2C9, фармакокинетика, фармакодинамика, гастротоксичность

1. Клинические рекомендации «Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в клинической практике». Современная ревматология. 2015; 1: 4-23.

2. McNamara D. Gastrooesophageal reflux disease and ulcer disease in Europe: NSAIDrelated gastroduodenal pathology. The Burden of Gastrointestinal Diseases in Europe. 2004: 31–6.

3. Zhou S.F., Zhou Z.W., Huang M. Polymorphisms of human cytochrome P450 2C9 and the functional relevance. Toxicology. 2010; 278(2): 165-88.

4. Wang B., Wang J., Huang S.Q., Su H.H., Zhou S.F. Genetic polymorphism of the human cytochrome P450 2C9 gene and its clinical significance. Curr Drug Metab. 2009; 10(7): 781-834.

5. Rodrigues A.D. Impact of CYP2C9 genotype on pharmacokinetics: are all cyclooxygenase inhibitors the same? Drug Metab. Dispos. 2005; 33(11): 1567-75.

6. Rollason V., Samer C.F., Daali Y., Desmeules J.A. Prediction by Pharmacogenetics of Safety and Efficacy of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs: A Review. Current Drug Metabolism. 2014; 15: 326-43.

7. Agúndez J.A.G., García-Martín E., Martínez C. Genetically based impair-ment in CYP2C8- and CYP2C9-dependent NSAID metabolism as a risk factor for gastrointestinal bleeding: is a combination of pharmacogenomics and metabolomics required to improve personalized medicine? Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2009; 5(6): 607-20.

8. Yiannakopoulou E. Pharmacogenomics of acetylsalicylic acid and other nonsteroidal antiinflammatory agents: clinical implications. Eur J Clin Pharmacol. 2013; 69: 1369–73.

9. Stingl J.C., Bartels H., Viviani R., Lehmann M.L., Brockmoller J. Relevance of UDPglucuronosyltransferase polymorphisms for drug dosing: A quantitative systematic review. Pharmacol. Ther. 2014;141(1): 92-116.

10. Wyatt J.E., Pettit W.L., Harirforoosh S. Pharmacogenetics of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Pharmacogenomics J. 2012; 12: 462–7.

11. Table of Pharmacogenomic Biomarkers in Drug Labels. http://www.fda.gov/drugs/scienceresearch/researchareas/pharmacogenetics/ucm083378.htm (Accessed October 29, 2013).

12. Martínez C., Blanco G., Ladero J.M., GarcíaMartín E., Taxonera C., Gamito F.G., Diaz-Rubio M., Agúndez J.A.G. Genetic predisposition to acute gastrointestinal bleeding after NSAIDs use. Br J Pharmacol. 2004; 141: 205–8.

13. Pilotto A., Seripa D., Franceschi M., Scarcelli C., Colaizzo D., Grandone E., Niro V., Andriulli A., Leandro G., Di Mario F., Dallapiccola B. Genetic susceptibility to nonsteroidal antiinflammatory drug-related gastroduodenal bleeding: role of cytochrome P450 2C9 polymorphisms. Gastroenterology. 2007; 133(2): 465-71.

14. Blanco G., Martínez C., Ladero J.M., GarciaMartin E., Taxonera C., Gamito F.G., Diaz-Rubio M., Agundez J.A. Interaction of CYP2C8 and CYP2C9 genotypes modifies the risk for nonsteroidal anti-inflammatory drugs-related acute gastrointestinal bleeding. Pharmacogenet Genomics. 2008; 18(1): 37-43.

15. Обжерина А.Ю., Сычев Д.А., Муравьева Ю.В., Игнатьев И.В., Дмитриев В.А., Кукес В.Г. Полиморфизм CYP2C9: новый фактор риска развития желудочно-кишечных осложнений при применении нестероидных противовоспалительных препаратов. Клиническая фармакология и фармакоэкономика. 2009; 2(5): 20-5.

16. Lampe J.W., Bigler J., Horner N.K., Potter J.D. UDPglucuronosyltransferase (UGT1A1*28 and UGT1A6*2) polymorphisms in Caucasians and Asians: relationships to serum bilirubin concentrations. Pharmacogenetics. 1999; 9(3): 341- 9.

17. van Oijen M.G., Koetsier M.I., Laheij R.J., Roelofs H.M., te Morsche R.H., Peters W.H., Verheugt F.W., Jansen J.B., Drenth J.P. Genetic polymorphisms in UDP-glucuronosyltransferase 1A6 are not associated with NSAIDs-related peptic ulcer haemorrhage. Drug Metab. Lett. 2009; 3(3): 199-204.

18. Daly A.K., Aithal G.P., Leathart J.B., Swainsbury R.A., Dang T.S., Day C.P. Genetic susceptibility to diclofenac-induced hepatotoxicity: contribution of UGT2B7, CYP2C8, and ABCC2 genotypes. Gastroenterology. 2007; 132: 272-81.

19. Ulrich C.M., Bigler J., Sibert J., Greene E.A., Sparks R., Carlson C.S., Potter J.D. Cyclooxygenase 1 (COX1) polymorphisms in African-American and Caucasian populations. Hum. Mutat. 2002; 20(5): 409-10.

20. van Oijen M.G., Laheij R.J., Koetsier M., de Kleine E., Te Morsche R.H., van Kerkhoven L.A., Jansen J.B., Drenth J.P. Effect of a specific cyclooxygenase-gene polymorphism (A-842G/ C50T) on the occurrence of peptic ulcer hemorrhage. Dig. Dis. Sci. 2006; 51(12): 2348-52.

21. St Germaine C.G., Bogaty P., Boyer L., Hanley J., Engert J.C., Brophy J.M. Genetic polymorphisms and the cardiovascular risk of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Am. J. Cardiol. 2010; 105(12): 1740-5.

22. Nagao M., Sato Y., Yamauchi A. A meta-analysis of PTGS1 and PTGS2 polymorphisms and NSAID intake on the risk of developing cancer. PLoS ONE. 2013; 8(8): e71126.

23. Thorn C.F., Grosser T., Klein T.E., Altman R.B. PharmGKB summary: very important pharmacogene information for PTGS2. Pharmacogenet. Genomics. 2011; 21(9): 607-13.

24. Lee Y.S., Kim H., Wu T.X., Wang X.M., Dionne R.A. Genetically mediated interindividual variation in analgesic responses to cyclooxygenase inhibitory drugs. Clin. Pharmacol. Ther. 2006; 7(5): 407-18.