Роль антимикробных пептидов в защите от инфекций мочевых путей

В условиях нарастающей антибиотикорезистентности, формирования новых факторов устойчивости микроорганизмов приобретает актуальность проблема создания новых путей лечения и профилактики инфекций мочевых путей. На сегодняшний день в исследованиях установлено, что уротелий содержит большое количество иммунных факторов, обеспечивающих в естественных условиях его защиту от неблагоприятного действия различных уропатогенов. Среди компонентов врожденного иммунитета имеются весьма перспективные в плане дальнейшего терапевтического использования молекулы – антимикробные пептиды (АМП). АМП являются эволюционно старейшими молекулами врожденного иммунитета. В статье рассмотрены известные на сегодняшний день данные о наличии различных классов АМП в мочевыделительной системе, продемонстрированы данные исследования об их эффективности в качестве терапевтических средств против ИМП, а также рассмотрены дальнейшие перспективы их использования в практике врача.

1. Клинические рекомендации Союза педиатров России. Инфекция мочевыводящих путей. 2017. 24 с.

2. Bachur R.G., Harper M.B. Predictive model for serious bacterial infections among infants younger than 3 months of age. Pediatrics. 2001;108:311–316.

3. Spencer J.D., Schwaderer A.L., Becknell B., Watson J., Hains D.S. The innate immune response during urinary tract infection and pyelonephritis. Pediatr Nephrol. 2014 Jul;29(7):1139-49. doi: 10.1007/s00467-013-2513-9.

4. Freedman A.L. Urologic diseases in North America Project: trends in resource utilization for urinary tract infections in children. J Urol. 2005;173:949–954.

5. Spencer J.D., Schwaderer A., McHugh K., Hains D.S. Pediatric urinary tract infections: an analysis of hospitalizations, charges, and costs in the USA. Pediatr Nephrol. 2010;25:2469–2475.

6. Song J., Abraham S.N. Innate and adaptive immune responses in the urinary tract. Eur J Clin Invest. 2008;38(Suppl 2):21–28.

7. Ali A.S., Townes C.L., Hall J., Pickard R.S. Maintaining a sterile urinary tract: the role of antimicrobial peptides. J Urol. 2009;182:21–28.

8. Zasloff M. Antimicrobial peptides, innate immunity, and the normally sterile urinary tract. J Am Soc Nephrol. 2007;18:2810–2816.

9. Agier J., Brzezinska-Blaszczyk E. Cathelicidins and defensins regulate mast cell antimicrobial activity. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2016;70:618–636.

10. Witkowska D., Bartys A., Gamian A. Defensins and cathelicidins as natural peptide antibiotics. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2008;22:694–707.

11. Almeida P.F., Pokorny A. Mechanisms of antimicrobial, cytolytic, and cellpenetrating peptides: from kinetics to thermodynamics. Biochemistry. 2009;48:8083–8093.

12. Rathinakumar R., Walkenhorst W.F., Wimley W.C. Broad-spectrum antimicrobial peptides by rational combinatorial design and high-throughput screening: the importance of interfacial activity. J Am Chem Soc. 2009;131:7609–7617.

13. Yeaman M.R., Yount N.Y. Mechanisms of antimicrobial peptide action and resistance. Pharmacol Rev. 2003;55:27–55.

14. Brogden K. A. Antimicrobial peptides: pore formers or metabolic inhibitors in bacteria? Nat. Rev. Microbiol. 2005;3(3):238–250.

15. Жаркова М.С., Орлов Д.С., Кокряков В.Н., Шамова О.В. Антимикробные пептиды млекопитающих: классификация, биологическая роль, перспективы практического применения (обзорная статья). Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 3. Биология. 2014;1:98-114.

16. Splith K., Neundorf I. Antimicrobial peptides with cell-penetrating peptide properties and vice versa. Eur Biophys J. 2011;40:387–397.

17. Ohlsson S., Ljungkrantz I., Ohlsson K., Segelmark M., Wieslander J. Novel distribution of the secretory leucocyte proteinase inhibitor in kidney. Mediators Inflamm. 2001;10:347–350.

18. Абатуров А.Е., Герасименко О.Н., Высочина И.Л., Завгородняя Н.Ю. Дефензины и дефензин-зависимые заболевания. О.: ВМВ, 2011. 264 с.

19. Lehrer R.I., Lichtenstein A.K., Ganz T. Defensins: antimicrobial and cytotoxic peptides of mammalian cells. Annu Rev Immunol. 1993;11:105–128.

20. Абатуров А.Е. Катионные антимикробные пептиды системы неспецифической защиты респираторного тракта: дефензины и кателицидины. Дефензины – молекулы, переживающие ренессанс (часть 1). Здоровье ребенка. 2011;7:161–171.

21. Rohrl J., Yang D., Oppenheim J.J., Hehlgans T. Human β-defensin 2 and 3 and their mouse orthologs induce chemotaxis through interaction with CCR2. J. Immunol. 2010;184:6688–6694.

22. Sakamoto N., Mukae H., Fujii T., Ishii H., Yoshioka S., Kakugawa T., Sugiyama K., Mizuta Y., Kadota J., Nakazato M., Kohno S. Differential effects of alphaand beta-defensin on cytokine production by cultured human bronchial epithelial cells. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2005;288(3):508–513.

23. Захарова И.Н., Климов Л.Я., Касьянова А.Н., Ягупова А.В., Курьянинова В.А., Долбня С.В., Батурин В.А., Бобрышев Д.В., Анисимов Г.С., Масальский С.С., Болатчиев А.Д. Роль антимикробных пептидов и витамина D в формировании противоинфекционной защиты. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2017;96(4):171-179.

24. Dugan A.S., Maginnis M.S., Jordan J.A., Gasparovic M.L., Manley K., Page R., Williams G., Porter E., O’Hara B.A., Atwood W.J. Human alphadefensins inhibit BK virus infection by aggregating virions and blocking binding to host cells. J Biol Chem. 2008;283:31125–31132.

25. Smith J.G., Nemerow G.R. Mechanism of adenovirus neutralization by Human alpha-defensins. Cell Host Microbe. 2008;3:11–19.

26. Spencer J.D., Hains D.S., Porter E., Bevins C.L., Dirosario J., Becknell B., Wang H., Schwaderer A.L. Human alpha defensin 5 expression in the human kidney and urinary tract. PLoS One. 2012;7:e31712.

27. Ihi T., Nakazato M., Mukae H., Matsukura S. Elevated concentrations of human neutrophil peptides in plasma, blood, and body fluids from patients with infections. Clin Infect Dis. 1997;25:1134–1140.

28. Tikhonov I., Rebenok A., Chyzh A. A study of interleukin-8 and defensins in urine and plasma of patients with pyelonephritis and glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant. 1997;12:2557–2561.

29. Valore E.V., Park C.H., Quayle A.J., Wiles K.R., McCray P.B. Jr, Ganz T. Human beta-defensin-1: an antimicrobial peptide of urogenital tissues. J Clin Invest. 1998;101:1633–1642.

30. Morrison G., Kilanowski F., Davidson D., Dorin J. Characterization of the mouse beta defensin 1, Defb1, mutant mouse model. Infect Immun. 2002;70:3053–3060.

31. Lehmann J., Retz M., Harder J., Krams M., Kellner U., Hartmann J., Hohgrawe K., Raffenberg U., Gerber M., Loch T., Weichert-Jacobsen K., Stockle M. Expression of human beta-defensins 1 and 2 in kidneys with chronic bacterial infection. BMC Infect Dis. 2002;2:20.

32. Barlow P.G., Svoboda P., Mackellar A., Nash A.A., York I.A., Pohl J., Davidson D.J., Donis R.O. Antiviral activity and increased host defense against influenza infection elicited by the human cathelicidin LL-37. PLoS One. 2011;6(10):e25333. doi: 10.1371/journal.pone.0025333. Epub 2011 Oct 21.

33. Gordon Y.J., Huang L.C., Romanowski E.G., Yates K.A., Proske R.J., McDermott A.M. Human cathelicidin (LL-37), a multifunctional peptide, is expressed by ocular surface epithelia and has potent antibacterial and antiviral activity. Curr Eye Res. 2005 May;30(5):385-94.

34. Bandholtz L., Ekman G.J., Vilhelmsson M., Buentke E., Agerberth B., Scheynius A., Gudmundsson G.H. Antimicrobial peptide LL-37 internalized by immature human dendritic cells alters their phenotype. Scand. J. Immunol. 2006;63:410–419.

35. Elssner A., Duncan M., Gavrilin M., Wewers M.D. A novel P2X7 receptor activator, the human cathelicidin-derived peptide LL37, induces IL-1β processing and release. J. Immunol. 2004;172:4987–4994.

36. Ibrahim H. Babikir, Elsir A. Abugroun, Naser E., Abdullah Ali A., Elmuataz Elmansi A., Ishag A. The impact of cathelicidin, the human antimicrobial peptide LL-37 in urinary tract infections. BMC Infect Dis. 2018;18:17.

37. Короткина О.Л., Генералов И.И. Нейтрофильные внеклеточные ловушки: механизмы образования, функции. Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2012;4:23-32.

38. Neumann A., Völlger L., Berends E.T., Molhoek E.M., Stapels D.A., Midon M., Friaes A., Pingoud A., Rooijakkers S.H., Gallo R.L., et al. Novel role of the antimicrobial peptide LL-37 in the protection of neutrophil extracellular traps against degradation by bacterial nucleases. J. Innate Immun. 2014;6:860–868. doi: 10.1159/000363699.

39. Neumann A., Berends E.T., Nerlich A., Molhoek E.M., Gallo R.L., Meerloo T., Nizet V., Naim H.Y., von Köckritz-Blickwede M. The antimicrobial peptide LL-37 facilitates the formation of neutrophil extracellular traps. Biochem. J. 2014;464:3–11. doi: 10.1042/BJ20140778.

40. Oottamasathien S., Jia W., McCoard L., Slack S., Zhang J., Skardal A., Job K., Kennedy T.P., Dull R.O., Prestwich G.D. A murine model of inflammatory bladder disease: Cathelicidin peptide induced bladder inflammation and treatment with sulfated polysaccharides. J. Urol. 2011;186:1684–1692. doi: 10.1016/j.juro.2011.03.099.

41. Chromek M., Slamova Z., Bergman P., Kovacs L., Podracka L., Ehren I., Hokfelt T., Gudmundsson G.H., Gallo R.L., Agerberth B., Brauner A. The antimicrobial peptide cathelicidin protects the urinary tract against invasive bacterial infection. Nat Med. 2006;12:636–641.

42. Overhage J., Campisano A., Bains M., Torfs E.C.W., Rehm B.H.A., Hancock R.E.W. Human. Host Defense Peptide LL-37 Prevents Bacterial Biofilm Formation. Infect Immun. 2008 Sep;76(9):4176–4182. Published online 2008 Jun 30. doi: 10.1128/IAI.00318-08.

43. Krahulec J., Hyrsová M., Pepeliaev S., Jílková J., Cerný Z., Machálková J. High level expression and purification of antimicrobial human cathelicidin LL-37 in Escherichia coli. Appl Microbiol Biotechnol. 2010 Sep;88(1):167-75. doi: 10.1007/s00253-010-2736-7. Epub 2010 Jul 13.

44. Kai-Larsen Y., Lüthje P., Chromek M., Peters V., Wang X., Holm A., Kádas L., Hedlund K.O., Johansson J., Chapman M.R., Jacobson S.H., Römling U., Agerberth B., Brauner A. Uropathogenic Escherichia coli modulates immune responses and its curli fimbriae interact with the antimicrobial peptide LL-37. PLoS Pathog. 2010 Jul 22;6(7):e1001010. doi: 10.1371/journal.ppat.1001010.

45. Park C.H., Valore E.V., Waring A.J. et al. Hepcidin: a urinary antibacterial peptide synthesized in the liver. J. Biol. Chem. 2001;276:7806–7810.

46. Pigeon C., Ilyin G., Courselaud B. et al. A new mouse liver specific protein homologous to human antibacterial peptid hepcidin is overexpressed during iron overload. J. Biol. Chem. 2001;276:7811–7819.

47. Левина А.А., Казюкова Т.В., Цветаева Н.В., Сергеева А.И., Мамукова Ю.И., Романова Е.А., Цибульская М.М. Гепсидин как регулятор гомеостаза железа. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2008;87(1):11.

48. Weinstein D.A., Roy C.N., Fleming M.D., Loda M.F., Wolfsdorf J.I., Andrews N.C. Inappropriate expression of hepcidin is associated with iron refractory anemia: implications for the anemia of chronic disease. Blood. 2002;100:3776–3781.

49. Wang H., Schwaderer A.L., Kline J., Spencer J.D., Kline D., Hains D.S. Contribution of Structural Domains to Ribonuclease 7’s Activity Against Uropathogenic Bacteria. Antimicrob Agents Chemother. 2012;57:766–774.

50. Spencer J.D., Schwaderer A.L., Wang H., Bartz J., Kline J., Eichler T., Desouza K.R., Sims-Lucas S., Baker P., Hains D.S. Ribonuclease 7, an antimicrobial peptide upregulated during infection, contributes to microbial defense of the human urinary tract. Kidney Int. 2013;83:615–625.

51. Spencer J.D., Schwaderer A.L., Dirosario J.D., McHugh K.M., McGillivary G., Justice S.S., Carpenter A.R., Baker P.B., Harder J., Hains D.S. Ribonuclease 7 is a potent antimicrobial peptide within the human urinary tract. Kidney Int. 2011;80:174–180.

52. Harder J., Schroder J.M. RNase 7, a novel innate immune defense antimicrobial protein of healthy human skin. J Biol Chem. 2002;277:46779–46784.

53. Reinhart H.H., Spencer J.R., Zaki N.F., Sobel J.D. Quantitation of urinary Tamm-Horsfall protein in children with urinary tract infection. Eur Urol. 1992;22:194–199.

54. Pak J., Pu Y., Zhang Z.T., Hasty DL., Wu X.R. Tamm-Horsfall protein binds to type 1 fimbriated Escherichia coli and prevents E. coli from binding to uroplakin Ia and Ib receptors. J Biol Chem. 2001;276(13): 9924-9930.

55. Bates J.M., Raffi H.M., Prasadan K., Mascarenhas R., Laszik Z., Maeda N., Hultgren S.J., Kumar S. Tamm-Horsfall protein knockout mice are more prone to urinary tract infection: rapid communication. Kidney Int. 2004 Mar;65(3):791-7.

56. Pierce A., Legrand D., Mazurier J. Lactoferrin: a multifunctional protein. Med Sci (Paris). 2009 Apr;25(4):361-9. doi: 10.1051/medsci/2009254361. Review. French.

57. Lüthje P., Brauner A. Novel Strategies in the Prevention and Treatment of Urinary Tract Infections. Pathogens. 2016 Mar;5(1):13. Published online 2016 Jan 27. doi: 10.3390/pathogens5010013.

58. Gordon Y.J., Romanowski E.G., McDermott A.M. A review of antimicrobial peptides and their therapeutic potential as anti-infective drugs. Curr. Eye Res. 2005;30(7):505–515.

59. Brinch K.S., Sandberg A., Baudoux P., et al. Plectasin shows intracellular activity against Staphylococcus aureus in human THP-1 monocytes and in a mouse peritonitis model. Antimicrob Agents Chemother. 2009 Nov;53(11):4801-8. doi: 10.1128/AAC.00685-09.

60. Isaksson J., Brandsdal B.O., Engqvist M., et al. A synthetic antimicrobial peptidomimetic (LTX 109): stereochemical impact on membrane disruption. J Med Chem. 2011 Aug 25;54(16):578695. doi: 10.1021/jm200450h.

61. Fjell C.D., Hiss J.A., Hancock R.E., Schneider G. Designing antimicrobial peptides: form follows function. Nat Rev Drug Discov. 2011 Dec 16;11(1):37-51. doi: 10.1038/nrd3591.

62. Morici P., Fais R., Rizzato C., Tavanti A., Lupetti A. Inhibition of Candida albicans Biofilm Formation by the Synthetic Lactoferricin Derived Peptide hLF1-11. PLoS One. 2016 Nov 30;11(11):e0167470. doi: 10.1371/journal.pone.0167470.

63. Morrisey I., Dallow J., Siegwart E., Smith A., Scott R., Korczak B. The activity of PMX-30063 against staphylococci and streptococci. In: 22nd European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID). 2012; London. P1458.

64. Егоров Ц.А., Одинцова Т.И. Защитные пептиды иммунитета растений. Биоорганическая химия. 2012;38(1):7–17.

65. Набер К.Г., Перепанова Т.С. Обзор эффективности и безопасности препарата Канефрон® Н при лечении и профилактике урогенитальных и гестационных заболеваний. РМЖ. 2012;20(18):922-927.

66. Мотлох Л.Н., Фалалеева С.О., Красовская Н.В., Лебедева И.Н. Канефрон для лечения инфекции мочевыводящих путей у детей. Педиатрическая фармакология. 2005;2(S):112.

67. Неймарк А.И., Сульдина А.П., Батанина И.А. Применение препарата Канефрон® Н в комплексном лечении хронического пиелонефрита. РМЖ. 2014;20(6):23-26.