Биологическая терапия тяжелой астмы: новые цели и новые возможности лечения
https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-15-50-61
Аннотация
Настоящая статья посвящена основным характеристикам тяжелой бронхиальной астмы (ТБА) и ее гетерогенности, в частности охарактеризована Т2-астма и представлена роль основных цитокинов, формирующих Т2-воспаление. Основной акцент сделан на роли ИЛ-4 и ИЛ-13 в патогенезе БА как ключевых цитокинов в запуске и поддержании Т2-воспаления, а также на новой биологической молекуле – моноклональном антителе – дупилумабе, направленном на α-субъединицу рецептора ИЛ-4 и блокирующем тем самым пути ИЛ-4 и ИЛ-13. Дупилумаб был недавно зарегистрирован в нашей стране для лечения среднетяжелой и ТБА, а также среднетяжелого и тяжелого атопического дерматита. В статье представлена клиническая эффективность и переносимость дупилумаба у пациентов со среднетяжелой и ТБА.
Ключевые слова
тяжелая бронхиальная астма,
фенотипы и эндотипы астмы,
Т2-астма,
интерлейкин-4,
интерлейкин-13,
дупилумаб
Об авторе
Н. М. Ненашева
Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования
Россия
Россия
д.м.н., профессор, заведующая кафедрой аллергологии и иммунологии,
125993, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1
Список литературы
1. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2019. Available at: www.ginasthma.org.
2. Bousquet J., Mantzouranis E., Cruz A.A., AïtKhaled N., Baena-Cagnani C.E., Bleecker E.R., Brightling C.E., Burney P., Bush A., Busse W.W., Casale T.B., Chan-Yeung M., Chen R., Chowdhury B., Chung K.F., Dahl R., Drazen J.M., Fabbri L.M., Holgate S.T., Kauffmann F., Haahtela T., Khaltaev N., Kiley J.P., Masjedi M.R., Mohammad Y., O’Byrne P., Partridge M.R., Rabe K.F., Togias A., van Weel C., Wenzel S., Zhong N., Zuberbier T. Uniform definition of asthma severity, control, and exacerbations: document presented for the World Health Organization Consultation on Severe Asthma. J Allergy Clin Immunol. 2010;126(5):926-938. doi: 10.1016/j.jaci.2010.07.019.
3. Chung K.F., Wenzel S.E., Brozek J.L., Bush A., Castro M., Sterk P.J., Adcock I.M., Bateman E.D., Bel E.H., Bleecker E.R., Boulet L.P., Brightling C., Chanez P., Dahlen S.E., Djukanovic R., Frey U., Gaga M., Gibson P., Hamid Q., Jajour N.N., Mauad T., Sorkness R.L., Teague W.G. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J. 2014;43(2):343-373. doi: 10.1183/09031936.00202013.
4. Aaron S.D., Vandemheen K.L., FitzGerald J.M., Ainslie M., Gupta S., Lemière C., Field S.K., McIvor R.A., Hernandez P., Mayers I., Mulpuru S., Alvarez G.G., Pakhale S., Mallick R., Boulet L.P. Canadian Respiratory Research Network. Reevaluation of diagnosis in adults with physician-diagnosed asthma. JAMA. 2017;317(3):269- 279. doi: 10.1001/jama.2016.19627.
5. GINA. Difficult-to-treat & severe asthma in adolescent and adult patients. Diagnosis and Management. V2.0 April 2019. Available at: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2019/04/GINA-Severe-asthmaPocket-Guide-v2.0-wms-1.pdf.
6. Архипов В.В., Григорьева Е.В., Гавришина Е.В. Контроль над бронхиальной астмой в России: результаты многоцентрового наблюдательного исследования НИКА. Пульмонология. 2011;(6):87–93. doi: 10.18093/0869-0189-2011-0-6-87-93.
7. Харитонс М.А., Рамазанова К.А. Современные представления о лечении бронхиальной астмы. Терра Медика Нова. 2001;(1). Режим доступа: https://medi.ru/info/6513.
8. Астафьева Н.Г., Гамова И.В., Удовиченко Е.Н., Перфилова И.А., Михайлова И.Э., Наумова О.С. Клинические фенотипы бронхиальной астмы у подростков: трудности диагностики и терапии. Лечащий врач. 2015;(4):20. Режим доступа: https://www.lvrach.ru/2015/04/15436197.
9. Куличенко Т.В. Омализумаб у детей с бронхиальной астмой: показания к применению. Педиатрическая фармакология. 2007;4(6):51– 55. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=11530603.
10. Hekking P.P., Wener R.R., Amelink M., Zwinderman A.H., Bouvy M.L., Bel E.H. The prevalence of severe refractory asthma. J Allergy Clin Immunol. 2015;135(4):896-902. doi: 10.1016/j.jaci.2014.08.042.
11. Schatz M., Hsu J.W., Zeiger R.S., Chen W., Dorenbaum A., Chipps B.E., Haselkorn T. Phenotypes determined by cluster analysis in severe difficult-to treat asthma. J Allergy Clin Immunol. 2014;133(6):1549-1556. doi: 10.1016/j.jaci.2013.10.006.
12. Newby C., Heaney L.G., Menzies-Gow A., Niven R.M., Mansur A., Bucknall C., Chaudhuri R., Thompson J., Burton P., Brightling C. British Thoracic Society Severe Refractory Asthma Network. Statistical cluster analysis of the British Thoracic Society Severe refractory Asthma Registry: clinical outcomes and phenotype stability. PLoS One. 2014;9(7):e102987. doi: 10.1371/journal.pone.0102987.
13. Anderson G.P. Endotyping asthma: new insights into key pathogenic mechanisms in a complex, heterogeneous disease. Lancet. 2008;372(9643):1107-1119. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61452-X.
14. Woodruff P.G., Modrek B., Choy D.F., Jia G., Abbas A.R., Ellwanger A., Koth L.L., Arron J.R., Fahy J.V. T-helper Type 2–driven Inflammation Defines Major Subphenotypes of Asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180(5):388-395. doi: 10.1164/rccm.200903-0392OC.
15. Bhakta N.R., Woodruff P.G. Human asthma phenotypes: from the clinic, to cytokines, and back again. Immunol Rev. 2011;242(1):220-232. doi: 10.1111/j.1600-065X.2011.01032.x.
16. Сергеева Г.Р., Емельянов А.В., Коровина О.В., Знахуренко А.А., Лешенкова Е.В., Козырева Л.В., Асатиани Н. Тяжелая бронхиальная астма: характеристика пациентов в клинической практике. Терапевтический архив. 2015;87(12):22-27. doi: 10.17116/terarkh2015871226-31.
17. Schleich F., Brusselle G., Louis R., Vandenplas O., Michils A., Pilette C., Peche R., Manise M., Joos G. Heterogeneity of phenotypes in severe asthmatics. The Belgian Severe Asthma Registry (BSAR). Respir Med. 2014;108(12):1723-1732. doi: 10.1016/j.rmed.2014.10.007.
18. Bai T.R., Vonk J.M., Postma D.S., Boezen H.M. Severe exacerbations predict excess lung function decline in asthma. Eur Respir J. 2007;30(3):452-456. doi: 10.1183/09031936.00165106.
19. Hancox R.J., Pavord I.D., Sears M.R. Associations between blood eosinophils and decline in lung function among adults with and without asthma. Eur Respir J. 2018;51(4). pii: 1702536. doi: 10.1183/13993003.02536-2017.
20. Fitzpatrick A.M. Severe asthma in children: lessons learned and future directions. J Allergy Clin Immunol Pract. 2016;4(1):11-9; quiz 20-1. doi: 10.1016/j.jaip.2015.10.008.
21. Westerhof G.A., Korevaar D.A., Amelink M., de Nijs S.B., de Groot J.C., Wang J., Weersink E.J., ten Brinke A., Bossuyt P.M., Bel E.H. Biomarkers to identify sputum eosinophilia in different adult asthma phenotypes. Eur Respir J. 2015;46(3):688-696. doi: 10.1183/09031936.00012415.
22. Haldar P., Brightling C.E., Hargadon B., Gupta S., Monteiro W., Sousa A., Marshall R.P., Bradding P., Green R.H., Wardlaw A.J., Pavord I.D. Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma. N Engl J Med. 2009;360(10):973-984. doi: 10.1056/NEJMoa0808991.
23. Pavord I.D., Korn S., Howarth P., Bleecker E.R., Buhl R., Keene O.N., Ortega H., Chanez P. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): a multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2012;380(9842):651-659. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60988-X.
24. Castro M., Mathur S., Hargreave F., Boulet L.P., Xie F., Young J., Wilkins H.J., Henkel T., Nair P. Res-5-0010 Study Group. Reslizumab for poorly controlled, eosinophilic asthma: a randomized, placebo-controlled study. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184(10):1125-1132. doi: 10.1164/rccm.201103-0396OC.
25. Wenzel S., Ford L., Pearlman D., Spector S., Sher L., Skobieranda F., Wang L., Kirkesseli S., Rocklin R., Bock B., Hamilton J., Ming J.E., Radin A., Stahl N., Yancopoulos G.D., Graham N., Pirozzi G. Dupilumab in persistent asthma with elevated eosinophil levels. N Engl J Med. 2013;368(26):2455-2466. doi: 10.1056/ NEJMoa1304048.
26. Castro M., Wenzel S.E., Bleecker E.R., Pizzichini E., Kuna P., Busse W.W., Gossage D.L., Ward C.K., Wu Y., Wang B., Khatry D.B., van der Merwe R., Kolbeck R., Molfino N.A., Raible D.G. Benralizumab, an anti-interleukin 5 receptor α monoclonal antibody, versus placebo for uncontrolled eosinophilic asthma: a phase 2b randomised dose-ranging study. Lancet Respir Med. 2014;2(11):879-890. doi: 10.1016/S2213-2600(14)70201-2.
27. Castro M., Corren J., Pavord I.D., Maspero J., Wenzel S., Rabe K.F., Busse W.W., Ford L., Sher L., FitzGerald J.M., Katelaris C., Tohda Y., Zhang B., Staudinger H., Pirozzi G., Amin N., Ruddy M., Akinlade B., Khan A., Chao J., Martincova R., Graham N.M.H., Hamilton J.D., Swanson B.N., Stahl N., Yancopoulos G.D., Teper A. Dupilumab Efficacy and Safety in Moderate-to-Severe Uncontrolled Asthma. N Engl J Med. 2018;378(26):2486-2496. doi: 10.1056/NEJMoa1804092.
28. Brusselle G.G., Maes T., Bracke K.R. Eosinophils in the spotlight: Eosinophilic airway inflammation in nonallergic asthma. Nat Med. 2013;19(8):977-979. doi: 10.1038/nm.3300.
29. Fajt M.L., Wenzel S.E. Development of new therapies for severe asthma. Allergy Asthma Immunol Res. 2017 Jan;9(1):3-14. doi: 10.4168/aair.2017.9.1.3.
30. Israel E., Reddel H.K. Severe and Difficult-toTreat Asthma in Adults. N Engl J Med. 2017;377(10):965-976. doi: 10.1056/NEJMra1608969.
31. Kau A.L., Korenblat P.E. Anti-Interleukin 4 and 13 for Asthma Treatment in the Era of Endotypes. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2014;14(6):570–575. doi: 10.1097/ACI.0000000000000108.
32. Gandhi N.A., Bennett B.L., Graham N.M., Pirozzi G., Stahl N., Vancopoulos G.D. Targeting key proximal drivers of type 2 inflammation in disease. Nat Rev Drug Discov. 2016;15(1):35– 50. doi: 10.1038/nrd4624.
33. Coffman R.L. Converging discoveries: The first reports of il-4. Journal of immunology. 2013;190(3):847–848. Available at: https://www.jimmunol.org/content/190/3/847.
34. Brusselle G., Kips J., Joos G., Bluethmann H., Pauwels R. Allergen-induced airway inflammation and bronchial responsiveness in wildtype and interleukin-4-deficient mice. Am J Respir Cell Mol Biol. 1995;12(3):254–259. doi: 10.1165/ajrcmb.12.3.7873190.
35. Gavett S.H., O’Hearn D.J., Karp C.L., Patel E.A., Schofield B.H., Finkelman F.D., Wills-Karp M. Interleukin-4 receptor blockade prevents airway responses induced by antigen challenge in mice. Am J Physiol. 1997;272(2 Pt 1):L253– L261. doi: 10.1152/ajplung.1997.272.2.L253.
36. Corry D.B., Folkesson H.G., Warnock M.L., Erle D.J., Matthay M.A., Wiener-Kronish J.P., Locksley R.M. Interleukin 4, but not interleukin 5 or eosinophils, is required in a murine model of acute airway hyperreactivity. J Exp Med. 1996;183(1):109–117. doi: 10.1084/jem.183.1.109.
37. Henderson W.R. Jr., Chi E.Y., Maliszewski C.R. Soluble IL-4 receptor inhibits airway inflammation following allergen challenge in a mouse model of asthma. J Immunol. 2000;164(2):1086–1095. doi: 10.4049/jimmunol.164.2.1086.
38. Dabbagh K., Takeyama K., Lee H.M., Ueki I.F., Lausier J.A., Nadel J.A. IL-4 induces mucin gene expression and goblet cell metaplasia in vitro and in vivo. J Immunol. 1999;162(10):6233–6237. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10229869.
39. Tepper R.I., Levinson D.A., Stanger B.Z., Campos-Torres J., Abbas A.K., Leder P. IL-4 induces allergic-like inflammatory disease and alters T cell development in transgenic mice. Cell. 1990;62(3):457–467. doi: 10.1016/0092-8674(90)90011-3.
40. Wills-Karp M., Luyimbazi J., Xu X., Schofield B., Neben T.Y., Karp C.L., Donaldson D.D. Interleukin-13: central mediator of allergic asthma. Science. 1998;282(5397):2258–2261. doi: 10.1126/science.282.5397.2258.
41. Grünig G., Warnock M., Wakil A.E., Venkayya R., Brombacher F., Rennick D.M., Sheppard D., Mohrs M., Donaldson D.D., Locksley R.M., Corry D.B. Requirement for IL-13 independently of IL-4 in experimental asthma. Science. 1998;282(5397):2261–2263. doi: 10.1126/science.282.5397.2261.
42. Zhu Z., Homer R.J., Wang Z., Chen Q., Geba G.P., Wang J., Zhang Y., Elias J.A. Pulmonary expression of interleukin-13 causes inflammation, mucus hypersecretion, subepithelial fibrosis, physiologic abnormalities, and eotaxin production. J Clin Invest. 1999;103(6):779–788. doi: 10.1172/JCI5909.
43. Webb D.C., McKenzie A.N., Koskinen A.M., Yang M., Mattes J., Foster P.S. Integrated signals between IL-13, IL-4, and IL-5 regulate airways hyperreactivity. J Immunol. 2000;165(1):108– 113. doi: 10.4049/jimmunol.165.1.108.
44. Kuperman D.A., Huang X., Koth L.L., Chang G.H., Dolganov G.M., Zhu Z., Elias J.A., Sheppard D., Erle D.J. Direct effects of interleukin-13 on epithelial cells cause airway hyperreactivity and mucus overproduction in asthma. Nat Med. 2002;8(8):885–889. doi: 10.1038/nm734.
45. Gour N., Wills-Karp M. IL-4 and IL-13 Signaling in Allergic Airway Disease. Cytokine. 2015;75(1):68-78. doi: 10.1016/j.cyto.2015.05.014.
46. Busse W.W., Maspero J.F., Rabe K.F., Papi A., Wenzel S.E., Ford L.B., Pavord I.D., Zhang B., Staudinger H., Pirozzi G., Amin N., Akinlade B., Eckert L., Chao J., Graham N.M.H., Teper A. Liberty Asthma QUEST: Phase 3 Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, ParallelGroup Study to Evaluate Dupilumab Efficacy/ Safety in Patients with Uncontrolled, Moderate-to-Severe Asthma. Adv Ther. 2018;35(5):737-748. doi: 10.1007/s12325-018-0702-4.
47. Rabe K.F., Nair P., Brusselle G., Maspero J.F., Castro M., Sher L., Zhu H., Hamilton J.D., Swanson B.N., Khan A., Chao J., Staudinger H., Pirozzi G., Antoni C., Amin N., Ruddy M., Akinlade B., Graham N.M.H., Stahl N., Yancopoulos G.D., Teper A. Efficacy and safety of dupilumab in glucocorticoid-dependent severe asthma. N Engl J Med. 2018;378(26):2475-2485. doi: 10.1056/NEJMoa1804093.
Рецензия
Для цитирования:
Ненашева НМ. Биологическая терапия тяжелой астмы: новые цели и новые возможности лечения. Медицинский Совет. 2019;(15):50-61. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-15-50-61
For citation:
Nenasheva NM. Biological treatment of severe asthma: new objectives and new treatment options. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2019;(15):50-61. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-15-50-61
Просмотров:
1331
Послать статью по эл. почте 