Preview

Медицинский Совет

Расширенный поиск

Безопасность применения дабигатрана у пациентов с фибрилляцией предсердий и хронической болезнью почек: фармакокинетические и фармакогенетические аспекты

https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-21-65-73

Полный текст:

Аннотация

Благодаря доказанной эффективности и безопасности дабигатран продолжает широко использоваться для профилактики ишемического инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП), однако его фармакогенетические и фармакокинетические свойства все еще недостаточно проанализированы, в особенности у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП). Целью данного исследования была оценка вклада полиморфизмов генов CES1 и ABCB1, а также оста- точной концентрации дабигатрана в развитие геморрагических событий у пациентов с ФП и ХБП.

Материалы и методы: 60 пациентов с ФП и ХБП 3А- и 3В-стадий, получавшие дабигатран в дозе 110 или 150 мг 2 р/д, были включены в исследование. Генотипирование по полиморфизмам генов ABCB1 (rs1045642 (С3435Т) и rs4148738) и CES1 rs2244613 проводилось с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР). Определение остаточной концентрации дабигатрана осуществлялось методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). В качестве фармакокинетиче-индекса использовали соотношение концентрация/доза в плазме (C/D).

Результаты: по сравнению с пациентами, получавшими дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в день, пациенты, получавшие сниженную дозу, были достоверно старше (79 против 67,5 лет, р <0,0001) и имели более низкий клиренс креатинина (КК) (50,5 против 60,5 мл/мин/1,73 м2, р = 0,015). Мы обнаружили высокую индивидуальную вариабельность значений C/D (в среднем 365,9 ± 290,4 мкг/мл: мг/день, диапазон 23,64-1452,73). У пациентов с ХБП 3В-стадии концентрация дабигатрана была выше, чем у пациентов со стадией 3А (488,7 ± 232,3 против 332 ± 297,8 мкг/мл: мг/день, р = 0,02). Также была обнаружена отрицательная корреляция между C/D и КК (r = -0,4, p = 0,0015). Анализируемые полиморфизмы (rs1045642, rs4148738 и rs2244613) не оказывали влияния на значения C/D (H-тест p> 0,05) и геморрагические события ни в отдельности, ни в комбинации.

Заключение: ХБП 3В-стадии, КК< 50 мл/мин, возраст старше 75 лет стали предикторами более высокой C/D. Данных за вли ние полиморфизмов rs1045642 (С3435Т) и rs4148738 гена ABCB1 и rs2244613 CES1 на остаточную концентрацию дабигатрана и клинические исходы не получено.

Об авторах

А. И. Скрипка
Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет)
Россия

 

119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2



П. О. Бочков
Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования; Научно-исследовательский институт молекулярной и персонализированной медицины Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования
Россия

 

125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

125284, Россия, Москва, 2-й Боткинский проезд, д. 7, к. 2



К. А. Акмалова
Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования; Научно-исследовательский институт молекулярной и персонализированной медицины Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования
Россия

 

125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

125284, Россия, Москва, 2-й Боткинский проезд, д. 7, к. 2



Р. В. Шевченко
Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования; Научно-исследовательский институт молекулярной и персонализированной медицины Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования
Россия

 

125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

125284, Россия, Москва, 2-й Боткинский проезд, д. 7, к. 2



П. М. Крупенин
Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет)
Россия

 

119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2



В. В. Когай
Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет)
Россия

 

119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2



А. И. Листратов
Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет)
Россия

 

119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2



А. С. Крайняя
Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет)
Россия

 

119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2



Д. А. Напалков
Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет)
Россия

 

119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2



О. С. Гуринович
Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет)
Россия

 

119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2



А. А. Соколова
Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет)
Россия

 

119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2



В. В. Фомин
Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет)
Россия

 

119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2



Д. А. Сычев
Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет)
Россия

 

119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2



Список литературы

1. Márcio Galindo Kiuchi. Atrial fibrillation and chronic kidney disease: A bad combination. Kidney Research and Clinical Practice. 2018;37(2):103-105. doi: 10.23876/j.krcp.2018.37.2.103.

2. Olesen J.B., Lip G.Y.H. et al. Stroke and bleeding in atrial fibrillation with chronic kidney disease. N Engl J Med. 2012;367:625-635. doi: 10.1056/NEJMoa1105594.

3. KDIGO 2018 Clinical Practice Guideline for the Prevention, Diagnosis, Evaluation, and Treatment of Hepatitis C in Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl (2011). 2018;8(3):91-165. doi: 0.1016/j.kisu.2018.06.001.

4. Stangier J., Clemens A. Pharmacology, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of dabigatran etexilate, an oral direct thrombin inhibitor. Clin Appl Thromb Hemost/Hemost. 2009;1(15): 9S-16S. doi: 10.1177/1076029609343004.

5. Stangier J., Rathgen K., Stahle H., Mazur D. Influence of renal impairment on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral dabigatran etexilate: an open-label, parallel-group, singlecentre study. Clin Pharmacokinet. 2010;49(4):259-68. doi: 10.2165/11318170-000000000-00000.

6. Ezekowitz M.D., Connolly S., Parekh A. et al. Rationale and design of RE-LY: randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy, warfarin, compared with dabigatran. Am Heart J 2009;157:805–10. doi: 10.1016/j.ahj.2009.02.005.

7. Pare G. et al. Genetic determinants of dabigatran plasma levels and their relation to bleeding. Circulation. 2013;127(13):1404–1412. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.001233.

8. van Ryn J., Stangier J., Haertter S., Liesenfeld K.H., Wienen W., Feuring M., Clemens A. Dabigatran etexilate – a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: Interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost. 2010;103(6):1116–1127. doi: 10.1160/TH09-11-0758.

9. Rodeghiero F., Tosetto A., Abshire T., Arnold D.M., Coller B., James P., Neunert C., Lillicrap D. ISTH/SSC bleeding assessment tool: a standardized questionnaire and a proposal for a new bleeding score for inherited bleeding disorders. J Thromb Haemost. 2010;8(9):2063–5. doi: 10.1111/j.1538-7836.2010.03975.x


Для цитирования:


Скрипка А.И., Бочков П.О., Акмалова К.А., Шевченко Р.В., Крупенин П.М., Когай В.В., Листратов А.И., Крайняя А.С., Напалков Д.А., Гуринович О.С., Соколова А.А., Фомин В.В., Сычев Д.А. Безопасность применения дабигатрана у пациентов с фибрилляцией предсердий и хронической болезнью почек: фармакокинетические и фармакогенетические аспекты. Медицинский Совет. 2019;(21):65-73. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-21-65-73

For citation:


Skripka A.I., Bochkov P.O., Akmalova K.A., Shevchenko R.V., Krupenin P.M., Kogay V.V., Listratov A.I., Krainyaya A.S., Napalkov D.A., Gurinovich O.S., Sokolova A.A., Fomin V.V., Sychev D.A. Safety of dabigatran in patients with atrial fibrillation and chronic kidney disease: pharmacokinetic and pharmacogenetic aspects. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2019;(21):65-73. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-21-65-73

Просмотров: 44


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2079-701X (Print)
ISSN 2658-5790 (Online)