Безопасность применения дабигатрана у пациентов с фибрилляцией предсердий и хронической болезнью почек: фармакокинетические и фармакогенетические аспекты

Благодаря доказанной эффективности и безопасности дабигатран продолжает широко использоваться для профилактики ишемического инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП), однако его фармакогенетические и фармакокинетические свойства все еще недостаточно проанализированы, в особенности у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП). Целью данного исследования была оценка вклада полиморфизмов генов CES1 и ABCB1, а также оста- точной концентрации дабигатрана в развитие геморрагических событий у пациентов с ФП и ХБП.

Материалы и методы: 60 пациентов с ФП и ХБП 3А- и 3В-стадий, получавшие дабигатран в дозе 110 или 150 мг 2 р/д, были включены в исследование. Генотипирование по полиморфизмам генов ABCB1 (rs1045642 (С3435Т) и rs4148738) и CES1 rs2244613 проводилось с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР). Определение остаточной концентрации дабигатрана осуществлялось методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). В качестве фармакокинетиче-индекса использовали соотношение концентрация/доза в плазме (C/D).

Результаты: по сравнению с пациентами, получавшими дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в день, пациенты, получавшие сниженную дозу, были достоверно старше (79 против 67,5 лет, р <0,0001) и имели более низкий клиренс креатинина (КК) (50,5 против 60,5 мл/мин/1,73 м2, р = 0,015). Мы обнаружили высокую индивидуальную вариабельность значений C/D (в среднем 365,9 ± 290,4 мкг/мл: мг/день, диапазон 23,64-1452,73). У пациентов с ХБП 3В-стадии концентрация дабигатрана была выше, чем у пациентов со стадией 3А (488,7 ± 232,3 против 332 ± 297,8 мкг/мл: мг/день, р = 0,02). Также была обнаружена отрицательная корреляция между C/D и КК (r = -0,4, p = 0,0015). Анализируемые полиморфизмы (rs1045642, rs4148738 и rs2244613) не оказывали влияния на значения C/D (H-тест p> 0,05) и геморрагические события ни в отдельности, ни в комбинации.

Заключение: ХБП 3В-стадии, КК< 50 мл/мин, возраст старше 75 лет стали предикторами более высокой C/D. Данных за вли ние полиморфизмов rs1045642 (С3435Т) и rs4148738 гена ABCB1 и rs2244613 CES1 на остаточную концентрацию дабигатрана и клинические исходы не получено.

1. Márcio Galindo Kiuchi. Atrial fibrillation and chronic kidney disease: A bad combination. Kidney Research and Clinical Practice. 2018;37(2):103-105. doi: 10.23876/j.krcp.2018.37.2.103.

2. Olesen J.B., Lip G.Y.H. et al. Stroke and bleeding in atrial fibrillation with chronic kidney disease. N Engl J Med. 2012;367:625-635. doi: 10.1056/NEJMoa1105594.

3. KDIGO 2018 Clinical Practice Guideline for the Prevention, Diagnosis, Evaluation, and Treatment of Hepatitis C in Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl (2011). 2018;8(3):91-165. doi: 0.1016/j.kisu.2018.06.001.

4. Stangier J., Clemens A. Pharmacology, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of dabigatran etexilate, an oral direct thrombin inhibitor. Clin Appl Thromb Hemost/Hemost. 2009;1(15): 9S-16S. doi: 10.1177/1076029609343004.

5. Stangier J., Rathgen K., Stahle H., Mazur D. Influence of renal impairment on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral dabigatran etexilate: an open-label, parallel-group, singlecentre study. Clin Pharmacokinet. 2010;49(4):259-68. doi: 10.2165/11318170-000000000-00000.

6. Ezekowitz M.D., Connolly S., Parekh A. et al. Rationale and design of RE-LY: randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy, warfarin, compared with dabigatran. Am Heart J 2009;157:805–10. doi: 10.1016/j.ahj.2009.02.005.

7. Pare G. et al. Genetic determinants of dabigatran plasma levels and their relation to bleeding. Circulation. 2013;127(13):1404–1412. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.001233.

8. van Ryn J., Stangier J., Haertter S., Liesenfeld K.H., Wienen W., Feuring M., Clemens A. Dabigatran etexilate – a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: Interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost. 2010;103(6):1116–1127. doi: 10.1160/TH09-11-0758.

9. Rodeghiero F., Tosetto A., Abshire T., Arnold D.M., Coller B., James P., Neunert C., Lillicrap D. ISTH/SSC bleeding assessment tool: a standardized questionnaire and a proposal for a new bleeding score for inherited bleeding disorders. J Thromb Haemost. 2010;8(9):2063–5. doi: 10.1111/j.1538-7836.2010.03975.x