Современные схемы медикаментозного лечения акромегалии

Сохраняющаяся сложность курации акромегалии обусловлена запоздалым характером диагностики, множественностью патоморфологических вариантов ГР-секретирующих аденом, преимущественным наличием осложненных форм заболевания, а также отсутствием дифференцированного подхода при выборе лечебной стратегии. В настоящее время, когда появилось много разнонаправленных лечебных средств, позволяющих добиться целевых значений в зависимости от специфики патоморфологического строения опухолевой ткани, основная проблема заключается в создании адекватных алгоритмов, обеспечивающих скорейшее достижение и поддержание биохимической ремиссии. В связи с совершенствованием хирургического пособия медикаментозная терапия акромегалии, как правило, используется в качестве второй линии лечения, назначаемой при сохраняющейся активности заболевания после нерадикальной аденомэктомии. С внедрением в широкую клиническую практику пролонгированных аналогов соматостатина, преимущественно влияющих на 2-й октреотид, ланреотид или 5-й (пасиреотид) подтип соматостатиновых рецепторов, селективных агонистов дофамина (каберголин), а также антагонистов рецептора гормона роста (пегвисомант), пациенты получили большие возможности для достижения стойкого биохимического контроля акромегалии независимо от секреторной активности и рецепторного фенотипа опухолевой ткани. В работе указаны механизмы действия и характеристики наиболее распространенных фармакологических препаратов, а также показания для их использования в комплексном лечении акромегалии. Обсуждается тема лечебного пособия при резистентности к аналогам соматостатина 1-й генерации. Представлены результаты многоцентровых рандомизированных клинических исследований относительно эффективности и безопасности аналогов соматостатина, а также современные международные рекомендации оптимальных схем лечебного пособия при акромегалии. Подчеркнута необходимость разработки дифференцированного подхода к лечению с учетом клинико-патоморфологических особенностей соматотропином и индивидуальной чувствительности пациентов к используемым медикаментам.

1. Syro L.V., Rotondo F., Serna C.A., Ortiz L.D., Kovacs K. Pathology of GH-producing pituitary adenomas and G cell hyperplasia of the pituitary. Pituitary. 2017;20(1):84-92. doi: 10.1007/s11102-016-0748-8.

2. Lavrentaki A., Paluzzi A., Wass J.A., Karavitaki N. Epidemiology of acromegaly: review of population studies. Pituitary. 2017;20(1):4-9. doi: 10.1007/s11102-016-0754-x.

3. Burton T., Le Nestour E., Neary M., Ludlam W.H. Incidence and prevalence of acromegaly in a large US health plan database. Pituitary. 2016; 19(3):262-267. doi: 10.1007/s11102-015-0701-2.

4. Cannavo S., Ferrau F., Ragonese V., Curto L., Torre M.L., Magistri M. et al. Increased prevalence of acromegaly in a highly polluted area. Eur J Endocrinol. 2010;163(4):509-513. doi: 10.1530/EJE-10-0465.

5. Dekkers O.M., Biermasz N.R., Pereira A.M., Romijn J.A., Vandenbroucke J P. Mortality in acromegaly: a metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:61-67. doi: 10.1210/jc.2007-1191.

6. Holdaway I.M., Rajasoorya R.C., Gamble G.D. Factors influencing mortality in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(2):667-674. doi: 10.1210/jc.2003-031199.

7. Varadhan L., Reulen R.C., Brown M., Clayton R.N. The role of cumulative growth hormone exposure in determining mortality and morbidity in acromegaly: a single centre study. Pituitary. 2016;19(3):251-261. doi: 10.1007/s11102-015-0700-3.

8. Colao A., Auriemma R.S., Pivonello R., Galdiero M., Lombardi G. Medical consequences of acromegaly: what are the effects of biochemical control? Rev Endocr Metab Disord. 2008;9(1):21-31. doi: 10.1007/s11154-007-9062-0.

9. Matta M.P., Couture E., Cazals L., Vezzosi D., Bennet A., Caron P. Impaired quality of life of patients with acromegaly: control of GH/IGF-I excess improves psychological subscale appearance. Eur J Endocrinol. 2008;158(3):305-10. doi: 10.1530/EJE-07-0697.

10. Phan K., Xu J., Reddy R. Endoscopic endonasal versus microsurgical transsphenoidal approach for growth hormone-secreting pituitary adenomas – systematic review and metaanalysis. Word Neurosurg. 2017;(97):398-406. doi: 10.1016/j.wneu.2016.10.029.

11. Starnoni D., Daniel R.T., Marino L., Pitteloud N., Levivier M., Messerer M. Surgical treatment ofacromegalyaccording to the 2010 remission criteria: systematic review and meta-analysis. Acta Neurochir (Wien). 2016;158(11):2109-2121. doi: 10.1007/s00701-016-2903-4.

12. Broder M.S., Chang E., Ludlam W.H., Neary M.P., Carmichael J.D. Patterns of pharmacologic treatment in US patients with acromegaly. Curr Med Res Opin. 2016;32(5):799-805. doi: 10.1185/03007995.2015.1125870.

13. Hall R., Besser G.M., Schally A.V., Coy D.H., Evered D., Goldie D.J. et al. Action of growthhormone- release inhibitory hormone in healthy men and in acromegaly. Lancet. 1973;2(7829):581-584. doi: 10.1016/s0140-6736(73)92413-6.

14. Meriney S.D., Gray D.B., Pilar G.R. Somatostatin-induced inhibition of neuronal Ca2+ current modulated by cGMP-dependent protein kinase. Nature. 1994;369:336-339. doi: 10.1038/369336a0.

15. Maffezzoni F., Formenti A.M., Mazziotti G., Frara S., Giustina A. Current and future medical treatments for patients withacromegaly. Expert Opin Pharmacother. 2016;12:631-642. doi: 10.1080/14656566.2016.1199687.

16. Bevan J.S.J. Clinical review: The antitumoral effects of somatostatin analog therapy in acromegaly. Clin Endocrinol Metab. 2005;90(3):1856–1863. doi: 10.1210/jc.2004-1093.

17. Melmed S., Colao A., Barcan A., Molitch M., Grossman A.B., Kleinberg D. et al. Guidelines for Acromegaly Management: An Update. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(5):1509-1517. doi: 10.1210/jc.2008-2421.

18. Melmed S., Cook D., Schopohl J., Goth M.I., Lam K.S., Marek J. Rapid and sustained reduction of serum growth hormone and insulin-like growth factor-1 in patients with acromegaly receiving lanreotide Autogel therapy: a randomized, placebo-controlled, multicenter study with a 52 week open extension. Pituitary. 2010;13(1):18-28. doi: 10.1007/s11102-009-0191-1.

19. Shimatsu A., Teramoto A., Yizuka N., Kitai K., Ramis J., Chihara K. Efficacy, safety, and pharmacokinetics of sustained-release lanreotide (lanreotide Autogel) in Japanese patients with acromegaly or pituitary gigantism. Endocr J. 2013;60(5):651-663. doi: 10.1507/endocrj.

20. EJ16-0624. 20. Ӧberg K., Lamberts S.W. Somatostatin analogues in acromegaly and gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours: past, present and future. Endocr Relat Cancer. 2016;23(12):551-566. doi: 10.1530/ERC-16-0151.

21. Caron P.J., Petersenn S., Houchard A., Sert C., Bevan J.S. Glucose and lipid levels with lanreotide autogel 120 mg in treatment-naïve patients with acromegaly: data from the PRIMARYS study. Clin Endocrinol (Oxf). 2017;86(4):541-551. doi: 10.1111/cen.13285.

22. Caron P.J. Bevan J.S., Petersenn S., Flanagan D., Tabarin A., Prevost G. et al. Tumor Shrinkage with lanreotide Autogel 120 mg as primary therapy in acromegaly: results of a prospective multicenter clinical trial. J Clin Endocrinolog Metab. 2014;99(4):1282-1290. doi: 10.1210/jc.2013-3318.

23. Caron P.J., Bevan J.S., Petersenn S., Houchard A., Sert C., Webb S.M. Effects of lanreotide Autogel primary therapy on symptoms and quality-of-life in acromegaly: data from the PRIMARYS study. Pituitary. 2016;19(2):149-157. doi: 10.1007/s11102-015-0693-y.

24. Khairi S., Sagvand B.T., Pulaski-Liebert K.J., Tritos N.A., Klibanski A., Nachtigall L.B. Clinical outcomes and self-reported symptoms in patients with acromegaly: an 8-year follow-up of a lanreotide study. Endocr pract. 2017;23(1):56-65. doi: 10.4158/EP161439.OR.

25. Salvatori R., Gordon M.B., Woodmansee W.W., Ioachimescu A.G., Carver D.W., Mirakhur B., Cox D, Molitch ME.A multicenter, observational study of lanreotide depot/autogel (LAN) in patients with acromegaly in the United States: 2-year experience from the SODA registry. Pituitary. 2017;20(6):605-618. doi: 10.1007/s11102-017-0821-y.

26. Witek P., Mucha S., Ruchala M. Patient satisfaction and preferences of lanreotide Autogel treatment in acromegaly. Endocrnol Pol. 2016;67(6):572-579. doi: 10.5603/EP.2016.0066.

27. Neggers S.J., Pronin V., Balcere I., Lee M.K., Rozhinskaya L., Bronstein M.D. et al. Lanreotide Autogel 120 mg at extended dosing intervals in patients with acromegaly biochemically controlled with octreotide LAR: the LEAD study. Eur J Endocrinol. 2015;173(3):313-323. doi: 10.1530/EJE-15-0215.

28. Plöckinger U., Albrecht S., Mawrin C., Saeger W., Buchfelder M., Petersenn S., Schulz S. Selective loss of somatostatin receptor 2 in octreotide-resistant growth hormone-secreting adenomas. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(4):1203-1210. doi: 10.1210/jc.2007-1986.

29. Tulipano G., Bonfanti C., Milani G., Billeci B., Bollati A., Cozzi R. et al. Differential inhibition of growth hormone secretion by analogs selective for somatostatin receptor subtypes 2 and 5 in human growth-hormone- secreting adenoma cells in vitro. Neuroendocrinology. 2001;73(5):344-351. doi: 10.1159/000054651.

30. Paragliola R.M., Corsello S.M., Salvatori R. Somatostatin receptor ligands in acromegaly: clinical response and factors predicting resistance. Pituitary. 2017;20(1):109–115. doi: 10.1007/s11102-016-0768-4.

31. Pisarek H., Pawlikowski M., Kunert-Radek J., Radek M. Expression of somatostatin receptor subtypes in human pituitary adenomas – immunohistochemical studies. Endocrinol Pol. 2009;60(4):240-251. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19753537.

32. Domingo M.P. Treatment of acromegaly in the era of personalised and predictive medicine. Clin Endocrinol (Oxf). 2015;83(1):3-14. doi: 10.1111/cen.12731.

33. Giustina A., Mazziotti G., Cannavò S., Castello R., Arnaldi G., Bugari G. et al. High-Dose and High-Frequency Lanreotide Autogel in Acromegaly: A Randomized, Multicenter Study. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(7):2454-2464. doi: 10.1210/jc.2017-00142.

34. Puig-Domingo M., Soto A., Venegas E., Vilchez R., Blanco C., Cordido F. et al. Use of lanreotide in combination with cabergoline or pegvisomant in patients with acromegaly in the clinical practice: The ACROCOMB study. Endocrinol Nutr. 2016;63(8):397-408. doi: 10.1016/j.endonu.2016.05.010.

35. Cuevas-Ramos D., Fleseriu M. Pasireotide: a novel treatment for patients withacromegaly. Drug Des Devel Ther. 2016;10:227-239. doi: 10.2147/DDDT.S77999.

36. Gadelha M.R., Bronsein M.D., Brue T., Coculescu M., Fleseriu M., Pronin V. et al. Pasireotide versus continued treatment with octreotide or lanreotide in patients with inadequately controlled acromegaly (PAOLA): a randomised, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2(11):875-884. doi: 10.1016/S2213-8587(14)70169-X.

37. Kasuki L., Wildemberg L.E., Gadelha M.R. Management of endocrine disease: Personalized medicine in the treatment of acromegaly. Eur J Endocrinol. 2018;178(3):89-100. doi: 10.1530/EJE-17-1006.

38. Melmed S., Bronstein M.D., Chanson P, Klibanski A, Casanueva FF, Wass JAH. et al. A Consensus Statement on acromegaly therapeutic outcomes. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(9):552-561. doi: 10.1038/s41574-018-0058-5.