Витамин D и продукция дефензинов у детей раннего возраста

Актуальность: иммунотропные эффекты холекальциферола опосредуются витамин β-индуцируемым синтезом антимикробных пептидов (АМП), в частности р-дефензинов. Исследований, подтверждающих влияние обеспеченности витамином D на синтез АМП, в педиатрической клинической практике крайне мало.

Цель: анализ взаимосвязи между обеспеченностью витамином D и продукцией АМП и оценка влияния приема препаратов холекальциферола на синтез дефензинов у детей раннего возраста.

Материалы и методы: Обследовано 108 здоровых детей в возрасте от 1 месяца до 3 лет, из которых адекватно обеспеченных витамином D (уровень кальцидиола более 30 нг/мл) - 34 (31,5%), с недостаточностью (от 20 до 30 нг/мл) - 40 (37,0%), дефицитом витамина D (от 10 до 20 нг/мл) - 27 (25,0%) и тяжелым дефицитом (менее 10 нг/мл) - 7 (6,5%) детей. При наличии гиповитаминоза D с целью коррекции назначался месячный курс холекальциферола в дозах 2000-4000 МЕ/сут, а при нормальной обеспеченности - профилактический прием 1000 МЕ/сут. Трехкратно определялись показатели 25(OH)D, β1- и β2-дефензинов.

Результаты. На естественном вскармливании показатели β1-дефензина в 2,3 раза р<0,05), а β2-дефензина в 7,5 раза р<0,001) превосходят таковые у детей, находящихся на искусственном вскармливании.

На фоне курса коррекции уровень β1-дефензина вырос с 3,3 [2,24-5,85] пг/мл до 3,7 [2,25-6,32] пг/мл р = 0,05), а β2-дефензина - с 240,7 [86,77-686,64] пг/мл до 514,2 [468,19-1104,98] пг/мл р<0,001). Лечебные дозы холекальциферола способствовали более существенному приросту β1- и β2-дефензина, между суточной дозой витамина D и приростом Β2-дефензина выявлена прямая корреляционная связь (г = 0,34, р<0,05).

Прием профилактической дозы холекальциферола 1000 МЕ/сут в течение 6 мес сопровождался дальнейшим увеличением продукции АМП - уровень β1-дефензина вырос в 2,4 раза р<0,001), а уровень β2-дефензина - в 2,5 раза р<0,001) по сравнению с исходными значениями.

Выводы. Прием препаратов холекальциферола у детей раннего возраста сопровождается повышением уровня β-дефензинов -важнейших факторов врожденного иммунитета.

1. Мальцев С.В., Рылова Н.В. Витамин D и иммунитет. Практическая медицина. 2015;86(1):114-120. Режим доступа: https://cyberLeninka.ru/articLe/n/vitamin-d-i-immunitet/viewer.

2. Громова ОА., Торшин И.Ю. Витамин D - смена парадигмы. М.; 2017. 576 с. Режим доступа: https://www.rosmedLib.ru/book/ISBN9785970440582.htmL.

3. Громова ОА., Торшин И.Ю., Захарова И.Н., Малявская С.И. Роль витамина D в регуляции иммунитета, профилактике и лечении инфекционных заболеваний у детей. Медицинский совет. 2017;(19):52-60. doi: 10.21518/2079-701X-2017-19-52-60.

4. Захарова И.Н., Климов Л.Я., Касьянова А.Н., Курьянинова В.А. Долбня С.В., Горелов А.В. и др. Взаимосвязь инфекционной заболеваемости и недостаточности витамина D: современное состояние проблемы. Инфекционные болезни. 2018;16(3):69-78. doi: 10.20953/1729-9225-2018-3-69-78.

5. Захарова И.Н., Климов Л.Я., Касьянова А.Н., Курьянинова В.А., Долбня С.В., Иванова А.В. и др. Современные представления об иммунотропных эффектах витамина D. Вопросы практической педиатрии. 2019;14(1):7-17. doi: 10.20953/1817-7646-2019-1-7-17.

6. Munns C.F., Shaw N., KieLy M., Specker B.L., Thacher T.D., Ozono K. et aL. Global consensus recommendations on prevention and management of nutritional rickets. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(2):394-415. doi: 10.1210/jc.2015-2175.

7. Климов Л.Я., Кондратьева Е.И., Ильенкова Н.А., Долбня С.В., Дятлова А.А., Енина Е.А. и др. Особенности врожденного иммунитета на фоне хронической инфекции респираторного тракта у детей с муковисцидозом. Педиатрия. Consilium Medicum. 2019;(1):59-66. doi: 10.26442/26586630.2019.1.190198.

8. Коденцова В.М., Мендель О.И., Хотимченко СА., Батурин А.К., Никитюк Д.Б., Тутельян В.А. Физиологическая потребность и эффективные дозы витамина D для коррекции его дефицита. Современное состояние проблемы. Вопросы питания. 2017;(2):47-62. Режим доступа: https//eLibrary.ru/item.asp?id=28990189.

9. HoLick M.F. Vitamin D: extraskeLetaL health. Rheum Dis Clin North Am. 2012;38(1):141-160. doi: 10.1016/j.ecL.2010.02.016.

10. WiLLiams CJ.B. On the use and administration of cod-Liver oiL in puLmonary consumption. London J Med. 1849;1:1-18.

11. Provvedini D.M., Tsoukas C.D., Deftos LJ., ManoLa-gas S.C. 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptors in human Leukocytes. Science. 1983;221(4616):1181-1183. doi: 10.1126/science.6310748.

12. Lin R., White J.H. The pLeiotropic actions of vitamin D. Bioessays. 2004;26(1):21-28. doi: 10.1002/bies.10368.

13. Захарова И.Н., Климов Л.Я., Касьянова А.Н., Ягупова А.В., Курьянинова В.А., Долбня С.В. и др. Роль антимикробных пептидов и витамина D в формировании противоинфекционной защиты. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2017;96(4):171-179. Режим доступа: https://pediatriajournaL.ru/archive?show=359&section=4992.

14. Дьяченко А.П, Дьяченко П.А. Эффекторные клетки врожденной иммунной системы и их роль в аллергическом воспалении и астме. Клiнiчна iмунологiя. Алерголог’>я. lнфектологiя. 2013;(3):21-24. Режим доступа: https://kiai.com.ua/ru-issue-articLe-917/Effektornye-kLetki-vrozhdennoy-immunnoy-sistemy-i-ih-roL-v-aLLergicheskom-vospaLenii-i-astme.

15. Peric M., KogLin S., Dombrowski Y, Grob K., Bradac E., Buchau A. et aL. Vitamin D anaLogs differentiaLLy controL antimicrobiaL peptide /“aLarmin“ expression in psoriasis. PLoS One. 2009;4(7):e6340. doi: 10.1371/journaL.pone.0006340.

16. Amado C.A., Garcia-Unzueta M.T., Farinas M.C., Santos F., Ortiz M., Munoz-Cacho P., Amado JA. Vitamin D nutritionaL status and vitamin D reguLated antimicrobiaL peptides in serum and pLeuraL fLuid of patients with infectious and noninfectious pLeuraL effusions. BMCPulm Med. 2016;16(1):99. doi: 10.1186/s12890-016-0259-4.

17. Абатуров А.Е., Завгородняя Н.Ю. Витамин-D-зависимая продукция антимикробных пептидов. Здоровье ребёнка. 2012;(1):105-110. Режим доступа: http//www.mif-ua.com/archive/articLe/26038.

18. Абатуров А.Е. Катионные антимикробные пептиды системы неспецифической защиты респираторного тракта: дефензины и кателицидины. Дефензины - молекулы, переживающие ренессанс (часть 1). Здоровье ребёнка. 2011;(7):161-171. Режим доступа: http//www.mif-ua.com/archive/articLe/26053.

19. Захарова И.Н., Османов И.М., Климов Л.Я., Касьянова А.Н., Курьянинова В.А., Лупан И.Н. Роль антимикробных пептидов в защите от инфекций мочевых путей. Медицинский совет. 2019;(2):143-150. doi: 10.21518/2079-701X-2019-2-143-150.

20. Болатчиев А.Д., Батурин В.А. Дефензины. Роль в патологии человека и перспективы применения. Вестник молодого учёного. 2016;15(4):17-22. Режим доступа: https://eLibrary.ru/item.asp?id=27672073.

21. Agier J., Brzezinska-BLaszczyk E. CatheLicidins and defensins reguLate mast ceLL antimicrobiaL activity. Postepy Hig Med Dosw. 2016;70:618-636. doi: 10.5604/17322693.1205357.

22. Абатуров А.Е., Герасименко О.Н., Высочина И.Л., Завгородняя Н.Ю. Дефензины и дефензин-зависимые заболевания. Одесса; 2011. 264 c.

23. Park M.S., Kim J.I., Lee I., Park S., Bae J.Y, Park M.S. Towards the appLication of human defensins as antiviraLs. Biomolecules & Therapeutics. 2018;26(3):242-254. doi: 10.4062/biomoLther.2017.172.

24. Bahar A.A., Ren D. AntimicrobiaL peptides. Pharmaceuticals. 2013;6(12):1543-1575. doi: 10.3390/ph6121543.

25. Bensch K.W., Raida M., Magert H.J., SchuLz-Knappe P., Forssmann W.G. hBD-1: a noveL beta-defensin from human pLasma. FEBS Lett. 1995;368(2):331-335. doi: 10.1016/0014-5793(95)00687-5.

26. Yamaguchi Y, Nagase T., Makita R., Fukuhara S., Tomita T., Tominaga T. et aL. Identification of muLtipLe noveL epididymis-specific beta-defen-sin isoforms in humans and mice. J Immunol. 2002;169(5):2516-2523. doi: 10.4049/jimmu-noL.169.5.2516.

27. Rashid R., VeLeba M., KLine K.A. FocaL targeting of the bacteriaL enveLope by antimicrobiaL peptides. Front. Cell Dev Biol. 2016;4:55. doi: 10.3389/fceLL.2016.00055.

28. Fusco A., Savio V., Cammarota M., ALfano A., SchiraLdi C., Donnarumma G. Beta-defensin-2 and beta-defensin-3 reduce intestinaL damage caused by SaLmoneLLa typhimurium moduLating the expression of cytokines and enhancing the probiotic activity of Enterococcus faecium. J Immunol Res. 2017;2017:6976935. doi: 10.1155/2017/6976935.

29. Patro S., Maiti S., Panda S.K., Dey N. UtiLization of pLant-derived recombinant human (3-defensins (hBD-1 and hBD-2) for averting saLmoneLLosis. Transgenic Res. 2015;24(2):353-364. doi: 10.1007/s11248-014-9847-3.

30. Mathew B., Nagaraj R. Variations in the interaction of human defensins with Escherichia coLi: PossibLe impLications in bacteriaL kiLLing. PLoS One. 2017;12(4):e0175858. doi: 10.1371/journaL.pone.0175858.

31. Maisetta G., Batoni G., Esin S., Raco G., Bottai D., FaviLLi F. et aL. SusceptibiLity of Streptococcus mutans and ActinobaciLLus actinomycetemcomi-tans to bactericidaL activity of human beta-defensin 3 in bioLogicaL fLuids. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49(3):1245-1248. doi: 10.1128/AAC.49.3.1245-1248.2005.

32. Woo J.I., KiL S.H., Brough D.E., Lee YJ., Lim DJ., Moon S.K. Therapeutic potentiaL of adenovirus-mediated deLivery of p-defensin 2 for experimentaL otitis media. Innate Immun. 2015;21(2):215-224. doi: 10.1177/1753425914534002.

33. Lee H.Y., AndaLibi A., Webster P., Moon S.K., Teufert K., Kang S.H. et aL. AntimicrobiaL activity of innate immune moLecuLes against Streptococcus pneumoniae, MoraxeLLa catarrhaLis and nontypeabLe HaemophiLus infLuenzae. BMC Infect Dis. 2004;(4):12. doi: 10.1186/1471-2334-4-12.

34. Scharf S., ZahLten J., Szymanski K., HippenstieL S., Suttorp N., N'Guessan P.D. Streptococcus pneumoniae induces human p-defensin-2 and -3 in human Lung epitheLium. Exp Lung Res. 2012;38(2):100-110. doi: 10.3109/01902148.2011.652802.

35. Herrera R., Morris M., Rosbe K., Feng Z., Weinberg A., Tugizov S. Human beta-defensins 2 and -3 cointernaLize with human immunodeficiency virus via heparan suLfate proteogLycans and reduce infectivity of intraceLLuLar virions in tonsiL epitheLiaL ceLLs. Virology. 2016;487:172-187. doi: 10.1016/j.viroL.2015.09.025.

36. Ouinones-Mateu M.E., Lederman M.M., Feng Z., Chakraborty B., Weber J., RangeL H.R. et aL. Human epitheLiaL beta-defensins 2 and 3 inhibit HIV-1 repLication. AIDS. 2003;17(1):39-48. doi: 10.1097/00002030-200311070-00001.

37. Kota S., Sabbah A., Chang T.H., Harnack R., Xiang Y, Meng X., Bose S. RoLe of human beta-defensin-2 during tumor necrosis factor-aLpha/NF-kappaB-mediated innate antiviraL response against human respiratory syncytiaL virus. J Biol Chem. 2008;283(33):22417-22429. doi: 10.1074/jbc.M710415200.

38. Crack L.R., Jones L., MaLavige G.N., PateL V., Ogg G. S. Human antimicrobiaL peptides LL-37 and human (3-defensin-2reduce viraL repLication in keratinocytes infected with variceLLa zoster virus. Clin Exp Dermatol. 2012;37(5):534-543. doi: 10.1111/j.1365-2230.2012.04305.x.

39. TomaLka J., Azodi E., Narra H.P., PateL K., O’NeiLL S., CardweLL C., et aL. p-Defensin 1 pLays a roLe in acute mucosaL defense against Candida aLbicans. J Immunol. 2015;194(4):1788-1795. doi: 10.4049/jimmunoL.1203239.

40. SwidergaLL M., Ernst J.F. InterpLay between Candida aLbicans and the antimicrobiaL peptide armory. Eukaryot Cell. 2014;13(8):950-957. doi: 10.1128/EC.00093-14.

41. DiLek F., Emin О., GuLtepe B., Yazici M., Qakir E., Gedik A.H. EvaLuation of nasaL fLuid p-defensin 2 LeveLs in chiLdren with aLLergic rhinitis. Turk Pediatri Ars. 2017;52(2):79-84. doi: 10.5152/TurkPediatriArs.2017.4497.

42. Макарова С.Г., Намазова-Баранова Л.С. Обеспеченность микронутриентами и профилактика аллергии - существует ли «окно превентивной витаминизации»? (часть 1). Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. 2016;(6):157-165. Режим доступа: http://pediatriajournaL.ru/archive?show= 355&section= 4786.

43. Niyonsaba F., Kiatsurayanon C., Ogawa H. The roLe of human p-defensins in aLLergic diseases. Clin Exp Allergy. 2016;46(12):1522-1530. doi: 10.1111/cea.12843.

44. ChieosiLapatham P., Ogawa H., Niyonsaba F. Current insights into the roLe of human p-defensins in atopic dermatitis. Clin Exp Immunol. 2017;190(2):155-166. doi: 10.1111/cei.13013.

45. Marcinkiewicz M., Majewski S. The roLe of antimicrobiaL peptides in chronic infLammatory skin diseases. Advanxed Dermatol Allergol. 2016;33(1):6-12. doi: 10.5114/pdia.2015.48066.

46. CLausen M.L., Jungersted J.M., Andersen PS., SLotved H. C., KrogfeLt K.A., Agner T. Human p-defensin-2 as a marker for disease severity and skin barrier properties in atopic dermatitis. Br J Dermatol. 2013;169(3):587-593. doi: 10.1111/bjd.12419.

47. Baines KJ., Wright T.K., Simpson J.L., McDonaLd V.M., Wood L.G., Parsons K.S. et aL. Airway p-defensin-1 protein is eLevated in COPD and severe asthma. Mediators Inflamm. 2015;2015:407271. doi: 10.1155/2015/407271.

48. Thijs W., Janssen K., van Schadewijk A.M., PapapouLos S.E., Le Cessie S., MiddeLdorp S. et aL. NasaL LeveLs of antimicrobiaL peptides in aLLergic asthma patients and heaLthy controLs: differences and effect of a short 1,25(OH)2 vitamin D3 treatment. PLoS One. 2015;10(11):e0140986. doi: 10.1371/journaL.pone.0140986.

49. Witkowska D., Bartys A., Gamian A. Defensins and catheLicidins as natural peptide antibiotics. Postepy Hig Med Dosw. 2008;62:694-707. Available at: https//www.ncbi.nLm.nih.gov/pubmed/19188885.

50. McGLasson S.L., SempLe F.. MacPherson H., Gray M., Davidson DJ., Dorin J.R. Human (3-defensin 3 increases the TLR9-dependent response to bacterial DNA.EurJ Immunol. 2017;47(4):658-664. doi: 10.1002/eji.201646799.

51. Biragyn A., Ruffini P.A., Leifer C.A., KLyushnenkova E., Shakhov A., Chertov O. et aL. ToLL-Like receptor 4-dependent activation of dendritic ceLLs by beta-defensin-2. Science. 2002;298(5595):1025-1029. doi: 10.1126/science.1075565.

52. Kroner Jde C., Sommer A., Fabri M. Vitamin D every day to keep the infection away? Nutrients. 2015;7(6):4170-4188. doi: 10.3390/nu7064170.

53. Захарова И.Н., Боровик Т.Э., Вахлова И.В., Горелов А.В., Гуменюк О.И., Гусев Е.И. и др. Национальная программа «Недостаточность витамина D у детей и подростков Российской Федерации: современные подходы к коррекции». М.: ПедиатрЪ; 2018. 96 с. Режим доступа: https://eLibrary.ru/item.asp?id=34881251.

54. Захарова И.Н., Мачнева Е.Б., Облогина И.С. Грудное молоко - живая ткань! Как сохранить грудное вскармливание? Медицинский совет. 2017;(19):24-29. doi: 10.21518/2079-701X-2017-19-24-29.

55. Cacho N.T., Lawrence R.M. Innate immunity and breast miLk. Front Immunol. 2017;8:584. doi: 10.3389/fimmu.2017.00584.