Новые возможности вторичной медикаментозной терапии акромегалии

Введение. Акромегалия является тяжелым полиорганным заболеванием, негативно влияющим на качество и продолжительность жизни пациентов. Сохраняющаяся сложность курации акромегалии обусловлена множественностью патоморфологических вариантов гормон роста секретирующих аденом и отсутствием дифференцированного подхода при выборе лечебной стратегии. Высокий процент нерадикальной аденомэктомии, обусловленный большими размерами и инвазивным ростом соматотропином, предполагает оперативное подключение адекватной вторичной медикаментозной терапии.

Целью исследования является проведение сравнительного анализа эффективности различных классов лекарственных препаратов, а также алгоритмов их комбинированного использования при лечении акромегалии.

Методы лечения. В обзоре использованы сведения о факторах, влияющих на результаты клинического использования современных фармакологических препаратов (аналогов соматостатина, агонистов дофамина, антагонистов рецепторов гормона роста), использующихся при вторичной медикаментозной терапии акромегалии. Обсуждаются показания для назначения того или иного препарата с учетом особенностей патоморфологического строения опухолевой ткани, а также тактика лечебного пособия при абсолютной или относительной резистентности к аналогам соматостатина 1-й генерации (октреотиду и ланреотиду) и агонистам дофамина (каберголину). Суммированы сведения об эффективности нового препарата – пэгвисоманта, обеспечивающего стойкий контроль акромегалии независимо от секреторной активности и рецепторного фенотипа опухолевой ткани.

Результаты. Представлены промежуточные отчеты обсервационного наблюдательного проекта ACROSTUDY и других клинических исследований относительно терапевтической эффективности и безопасности пэгвисоманта. Показан относительно низ- кий риск продолженного роста опухолевой ткани и других побочных реакций на фоне лечения этим препаратом. К прогностическим факторам недостаточной эффективности пэгвисоманта относятся молодой возраст, повышенный ИМТ, высокий исходный уровень ИРФ-1, наличие сахарного диабета. Отмечается преимущество комбинированного использования пэгвисоманта и аналогов соматостатина для поддержания контроля акромегалии и профилактики опухолевого роста. Затрагивается тема первичной терапии пэгвисомантом. По итогам реальной клинической практики представлены современные международные рекомендации, в которых обозначено место пэгвисоманта в алгоритме вторичной медикаментозной терапии.

Выводы. Благодаря внедрению в клиническую практику разнонаправленных лечебных средств, позволяющих независимо от активности заболевания, специфики патоморфологического строения опухолевой ткани и соматического статуса добиться стойкого поддержания биохимической ремиссии у пациентов, появились реальные возможности для повышения качества и продолжительности жизни.

1. Domingo M.P. Treatment of acromegaly in the era of personalised and predictive medicine. Clin Endocrinol. 2015;83(1):3–14. doi: 10.1111/cen.12731.

2. Ezzat S., Caspar-Bell G.M., Chik C.L., Denis M.C., Domingue M.E., Imran S.A. et al. Predictive markers for postsurgical medical management of acromegaly: a systematic review and consensus treatment guideline. Endocr Pract. 2019;25(4):379–393. doi: 10.4158/EP-2018-0500.

3. Bollerslev J., Heck A., Olarescu N.C. Management of endocrine disease: individualised management of acromegaly. Eur J Endocrinol. 2019;181(2):R57–R71. doi: 10.1530/EJE-19-0124.

4. Cuevas-Ramos D., Carmichael J.D., Cooper O., Bonert V.S., Gertych A., Mamelak A.N., Melmed S. A structural and functional acromegaly classification. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(1):122–131. doi: 10.1210/jc.2014-2468.

5. Bates P.R., Carson M.N., Trainer P.J., Wass J.A.; UKAR-2. Wide variation in surgical outcomes for acromegaly in the UK. Clin Endocrinol. 2008;68(1):136–142. doi: 10.1111/j.1365-2265.2007.03012.x.

6. Giustina A., Arnaldi G., Bogazzi F., Cannavo S., Colao A., De Marinis L. et al. Pegvisomant in Acromegaly: An Update. J Endocrinol Invest. 2017;40(6):577–589. doi: 10.1007/s40618-017-0614-1.

7. Gadelha M.R., Wildemberg L.E., Bronstein M.L., Gatto F., Ferone L. Somatostatin receptor ligands in the treatment of acromegaly. Pituitary. 2017;20(1):100–108. doi: 10.1007/s11102-017-0791-0.

8. Khairi S., Sagvand B.T., Pulaski-Liebert K.J., Tritos N.A., Klibanski A., Nachtigall L.B. Clinical outcomes and self-reported symptoms in patients with acromegaly: an 8-year follow-up of a lanreotide study. Endocr pract. 2017;23(1):56–65. doi: 10.4158/EP161439.OR.

9. Akirov A., Asa S.L., Amer L., Shimon I., Ezzat S. The Clinicopathological Spectrum of Acromegaly. J Clin Med. 2019;8(11):1962. doi: 10.3390/jcm8111962.

10. Kasuki L., Wildemberg L.E., Gadelha M.R. Management of endocrine disease: Personalized medicine in the treatment of acromegaly. Eur J Endocrinol. 2018;178(3):R89–R100. doi: 10.1530/EJE-17-1006.

11. Gadelha M.R., Bronstein M.D., Brue T., Coculescu M., Fleseriu M., Guitelman M. et al. Pasireotide versus continued treatment with octreotide or lanreotide in patients with inadequately controlled acromegaly (PAOLA): a randomised, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2(11):875–884. doi: 10.1016/S2213-8587(14)70169-X.

12. Sandret L., Maison P., Chanson P. Place of cabergoline in acromegaly: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(5):1327–1335. doi: 10.1210/jc.2010-2443.

13. Brooks A.J., Waters M.J. The growth hormone receptor: mechanism of activation and clinical implications. Nat Rev Endocrinol. 2010;6(9):515–525. doi: 10.1038/nrendo.2010.123.

14. Trainer P.J., Drake W.W., Katznelson L., Freda P.U., Herman-Bonert V., van der Lely A.J. et al. Treatment of Acromegaly With the Growth Hormone- Receptor Antagonist Pegvisomant. N Engl J Med. 2000;342(16):1171–1177. doi: 10.1056/NEJM200004203421604.

15. van der Lely A.J., Hutson R.N., Trainer P.J., Besser G.M., Barcan A.L., Katznelson L. et al. Long-term Treatment of Acromegaly With Pegvisomant, a Growth Hormone Receptor Antagonist. Lancet. 2001;358(9295):1754–1759. doi: 10.1016/s0140-6736(01)06844-1.

16. Buchfelder M., Schlaffer S., Droste M., Mann K., Saller B., Brübach K. et al. The German ACROSTUDY: past and present. Eur J Endocrinol. 2009;161(1):3–10. doi: 10.1530/EJE-09-0350.

17. van der Lely A.J., Jonsson P.J., Wilton P., Akerblak A.C., Cara J., Ghigo E.G. Treatment with high doses of pegvisomant in 56 patients with acromegaly: experience from ACROSTUDY. Eur J Endocrinol. 2016;175(4):239–245. doi: 10.1530/EJE-16-0008.

18. van der Lely A.J., Jonsson P.J., Wilton P., Akerblak A.C., Cara J., Ghigo E.G. Treatment with high doses of pegvisomant in 56 patients with acromegaly: experience from ACROSTUDY. Eur J Endocrinol. 2016;175(4):239–245. doi: 10.1530/EJE-16-0008.

19. Sievers C., Baur D.M., Schwanke A., Buchfelder M., Droste M., Mann K., Stalla G.T. Prediction of therapy response in acromegalic patients under pegvisomant therapy within the German ACROSTUDY cohort. Pituitary. 2015;18:916–923. doi: 10.1007/s11102-015-0673-2.

20. Colao A., Arnaldi G., Beck-Peccoz P., Cannavo S., Cozzi R., Uberti Ed. et al. Pegvisomant in acromegaly: why, when, how. J Endocrinol Invest. 2007;30(8):693–699. doi: 10.1007/BF03347452.

21. Droste M., Domberg J., Buchfelder M., Mann K., Schwanke A., Stalla G., Strasburger C.J. Therapy of acromegalic patients exacerbated by concomitant type 2 diabetes requires higher pegvisomant doses to normalise IGF-I levels. Eur J Endocrinol. 2014;171(1):59–68. doi: 10.1530/EJE-13-0438.

22. Neggers S.J., van der Lely A.J. Combination treatment with somatostatin analogues and PEG in acromegaly. Growth Horm IGF Res. 2011;21(3):129–133. doi: 10.1016/j.ghir.2011.03.004.

23. Buchfelder M., van der Lely A.J., Biller B.M.K., Webb S., Brue T., Strasburger C.J. et al. Long-term Treatment With Pegvisomant: Observations From 2090 Acromegaly Patients in ACROSTUDY. Eur J Endocrinol. 2018;179(6):419–427. doi: 10.1530/EJE-18-0616.

24. Kuhn E., Maione L., Bouchachi A., Roziere M., Salenave S., Brailly-Tabard S. et al. Long-term effects of pegvisomant on comorbidities in patients with acromegaly: a retrospective single-center study. Eur J Endocrinol. 2015;173(5):693–702. doi: 10.1530/EJE-15-0500.

25. Colao A., Pivonello R., Auriemma R.S., Martino M.C.D., Bidlingmaier M., Briganti M. et al. Efficacy of 12-month treatment with the GH receptor antagonist pegvisomant in patients with acromegaly resistant to long-term, high-dose somatostatin analog treatment: effect on IGF-I levels, tumor mass, hypertension and glucose tolerance. Eur J Endocrinol. 2006;154(3):467–477. doi: 10.1530/eje.1.02112.

26. Parkinson C., Burman P., Messig M., Trainer P.J. Gender, body weight, disease activity, and previous radiotherapy influence the response to pegvisomant. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(1):190–195. doi: 10.1210/jc.2006-1412.

27. Marazuela M., Lucas T., Alvarez-Escolà C., Puig-Domingo M., de la Torre N.G., de Miguel-Novoa P. et al. Long-term treatment of acromegalic patients resistant to somatostatin analogues with the GH receptor antagonist pegvisomant: its efficacy in relation to gender and previous radiotherapy. Eur J Endocrinol. 2006;160(4):535–542. doi: 10.1530/EJE-08-0705.

28. Ragonese M., Grottoli S., Maffei P., Alibrandi A., Ambrosio M.R., Arnaldi G. et al. How to Improve Effectiveness of Pegvisomant Treatment in Acromegalic Patients. J Endocrinol Invest. 2018;41(5):575–581. doi: 10.1007/s40618-017-0773-0.

29. Giustina A. Optimal use of pegvisomant in acromegaly: are we getting there? Endocrine. 2015;48:3–8. doi: 10.1007/s12020-014-0462-0.

30. Bianchi A., Valentini F., Iuorio R., Poggi M., Baldelli R., Passeri M. et al. Longterm treatment of somatostatin analog-refractory growth hormone-secreting pituitary tumors with pegvisomant alone or combined with long-acting somatostatin analogs: a retrospective analysis of clinical practice and outcomes. J Exp Clin Cancer Res. 2013;32:40. doi: 10.1186/1756-9966-32-40.

31. Neggers S.J., Muhammad A., van der Lely A.J. Pegvisomant treatment in acromegaly. Neuroendocrinology. 2016;103(1):59–65. doi: 10.1159/000381644.

32. Fleseriu M. The role of combination medical therapy in acromegaly: hope for the nonresponsive patient. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2013;20(4):321–329. doi: 10.1097/MED.0b013e32836318a1.

33. Strasburger C.J., Mattsson A., Wilton P., Aydin F., Hey-Hadavi J., Biller B.M.K. Increasing Frequency of Combination Medical Therapy in the Treatment of Acromegaly With the GH Receptor Antagonist Pegvisomant. Eur J Endocrinol. 2018;178(4):321–329. doi: 10.1530/EJE-17-0996.

34. Filopanti M., Olgiati L., Mantovani G., Corbetta S., Arosio M., Gasco V. et al. Growth hormone receptor variants and response to pegvisomant in monotherapy or in combination with somatostatin analogs in acromegalic patients: a multicenter study. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(2):E165–E172. doi: 10.1210/jc.2011-1769.

35. Basavilbaso N.X.G., Ballarino M.C., Bruera D., Bruno O., Chervin A.B., Danilowicz K. et al. Pegvisomant in Acromegaly: A Multicenter Real-Life Study in Argentina. Arch Endocrinol Metab. 2019;63(4):320–327. doi: 10.20945/2359-3997000000160.

36. Franck S.E., Muhammad A., van der Lely A.J., Neggers S.J.C.M.M. Combined treatment of somatostatin analogues with pegvisomant in acromegaly. Endocrine. 2016;52:206–213. doi: 10.1007/s12020-015-0810-8.

37. Neggers S.J., van Aken M.O., de Herder W.W., Feelders R.A., Janssen J.A., Badia X. et al. Quality of life in acromegalic patients during long-term somatostatin analog treatment with and without pegvisomant. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(10):3853–3859. doi: 10.1210/jc.2008-0669.

38. Shimatsu A., Nagashima M., Yassyitaki S., Ohki N. Chihara K. Efficacy and Safety of Monotherapy by Pegvisomant, a Growth Hormone Receptor Antagonist, in Japanese Patients With Acromegaly. Endocr J. 2016;63(4):337–347. doi: 10.1507/endocrj.EJ15-0619.

39. Joshi K., Daly A.F., Beckers A., Zacharin M. Resistant Paediatric Somatotropinomas due to AIP Mutations: Role of Pegvisomant. Horm Res Paediatr. 2018;90(3):196–202. doi: 10.1159/000488856.

40. Tritos N.A., Chanson P., Jimenez C., King D., Jonsson P., Klibanski A., Biller B.M.K. Effectiveness of First-Line Pegvisomant Monotherapy in Acromegaly: An ACROSTUDY Analysis. Eur J Endocrinol. 2017;176(2):213–220. doi: 10.1530/EJE-16-0697.

41. Melmed S., Bronstein M.D., Chanson P., Kibanski A., Casanueva F.F., Wass J.A.H. et al. A Consensus Statement on acromegaly therapeutic outcomes. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(9):552–561. doi: 10.1038/s41574-018-0058-5.