О механизмах синергидного действия толперизона, мелоксикама и витаминов группы В в терапии периферических болевых синдромов

Введение: сочетанное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), миорелаксантов и витаминов группы В – перспективное направление комбинированной фармакотерапии периферических болевых синдромов.

Цель: провести анализ молекулярных механизмов синергизма миорелаксанта толперизона, нестероидного противовоспалительного препарата мелоксикама и витаминов В₁, В₆ и В₁₂ в составе комплексной фармакотерапии боли.

Материалы и методы: дифференциальный хемореактомный анализ молекул НПВП и миорелаксантов, протеомный анализ эффектов витаминов группы В.

Результаты: синергидные взаимодействия осуществляются посредством ингибирования циклооксигеназы-2 и лейкотриен A4-гидролазы; ингибирования эффектов ИЛ-1-β, ФНО-α, NF-kB, TLR4, RANKL, матриксных металлопротеиназ; антиоксидантного эффекта (повышение экспрессии супероксид дисмутазы-1 и глутатионпероксидазы). Витамины группы В усиливают эффекты толперизона и мелоксикама за счет проявления самостоятельного противовоспалительного (обезвреживание гомо- цистеина, снижение экспрессии провоспалительных цитокинов ФНО-α, ИЛ-1b и активности фактора NF-kB), противоболевого (модуляция опиоидергических путей) и нейропротекторного действия (поддержка экспрессии альбумина, метаболизма ами- нокислот и нейролипидов, синтеза АТФ и ремиелинизации).

Выводы: тройственная схема «толперизон + мелоксикам + витамины В₁/В₆/В₁₂» характеризуется рядом неоспоримых преимуществ: 1) отсутствие зависимости, 2) противовоспалительное действие, 3) нейропротекторный и ремиелинизирующий эффекты, 4) устранение гипертонуса мышц. Такая комбинированная терапия может использоваться у пациентов различных возрастных групп с коморбидными состояниями (сахарный диабет, артериальная гипертензия, цереброваскулярные болезни, заболевания желудочно-кишечного тракта) и не требует увеличения доз НПВП и существенно снижает риск развития побочных эффектов.

1. Парфенов В.А., Яхно Н.Н., Кукушкин М.Л., Чурюканов М.В., Давыдов О.С., Головачева В.А. и др. Острая неспецифическая (скелетно-мышечная) поясничная боль. Рекомендации Российского общества по изучению боли. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2018;10(2):4–11. doi: 10.14412/2074-2711-2018-2-4-11.

2. Путилина М.В. Вертеброгенные боли в спине: современные возможности терапии. Фарматека. 2012;(7):95–99. Режим доступа: https://pharmateca.ru/en/archive/article/8155.

3. Мозолевский Ю.В., Баринов А.Н. Комплексное лечение тоннельных невропатий нижних конечностей. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2013;(4):10–20. doi: 10.14412/2074-2711-2013-2449.

4. Баринов А.Н. Тоннельные невропатии: обоснование патогенетической терапии. Врач. 2012;(4):31–37. Режим доступа: http://neuro.rusvrach.ru/ru/vrach-2012-04-07.

5. Мументалер М., Штер М., Мюллер-Фаль Г. (ред.). Поражения периферических нервов и корешковые синдромы. М.: МЕДпресс-информ; 2013. 616 с. Режим доступа: https://www.03book.ru/upload/iblock/50a/50a54d7fe7eb6ca4644d3bdbbd2c63a2.pdf.

6. Андреев А.В., Громова О.А., Скоромец А.А. Применение мидокалмовых блокад в лечении спондилогенных поясничных болевых синдромов. Результаты двойного слепого исследования. РМЖ. 2002;(21):968–972. Режим доступа: https://www.rmj.ru/articles/nevrologiya/Primenenie_midokalmovyh_blokad_v_lechenii_spondilogennyh_poyasnichnyh_bolevyh_sindromov_Rezulytaty_dvoynogo_slepogo_issledovaniya.

7. Fischoff D., Spivakovsky S. Are pharmaco-logical treatments for orofacial pain effective? Evid Based Dent. 2018;19(1):28–29. doi: 10.1038/sj.ebd.6401294.

8. Торшин И.Ю., Громова О.А., Стаховская Л.В., Семенов В.А. Хемореактомный анализ молекул толперизона, тизанидина и баклофена: холиноли- тические, спазмолитические и анальгетические механизмы действия. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2018;10(4):72–80. doi: 10.14412/2074-2711-2018-4-72-80.

9. Громова О.А., Торшин И.Ю., Прокопович О.А. Синергидные нейропротек- торные эффекты тиамина, пиридоксина и цианокобаламина в рамках протеома человека. Неврология и ревматология. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2016;(2):76–84. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=29187690.

10. Торшин И.Ю., Громова О.А., Стаховская Л.В., Семёнов В.А., Громов А.Н. Дифференциальный хемореактомный анализ синергидных комбинаций толперизона и нестероидных противовоспалительных препаратов. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2019;11(2):78–85. doi: 10.14412/2074-2711-2019-2-78-85.

11. Midttun O., Hustad S., Schneede J., Vollset S.E., Ueland P.M. Plasma vitamin B-6 forms and their relation to transsulfuration metabolites in a large, population-based study. Am J Clin Nutr. 2007;86(1):131–138. doi: 10.1093/ajcn/86.1.131.

12. Bettendorff L., Wins P., Lesourd M. Subcellular localization and compartmentation of thiamine derivatives in rat brain. Biochim Biophys Acta. 1994;1222(1):1–6. doi: 10.1016/0167-4889(94)90018-3.

13. Fournier H., Butterworth R.F. Effects of maternal thiamine deficiency on the development of thiamine-dependent enzymes in regions of the rat brain. Neurochem Int. 1989;15(4):439–444. doi: 10.1016/0197-0186(89)90162-9.

14. Kimura S., Ohtuki N., Nezu A., Tanaka M., Takeshita S. Clinical and radiologic improvements in mitochondrial encephalomyelopathy following sodium dichloroacetate therapy. Brain Dev. 1997;19(8):535–540. doi: 10.1016/s0387-7604(97)00074-0.

15. Sterzel R.B., Semar M., Lonergan E.T., Treser G., Lange K. Relationship of nervous tissue transketolase to the neuropathy in chronic uremia. J Clin Invest. 1971;50(11):2295–2304. doi: 10.1172/JCI106727.

16. Lu’o’ng K.V., Nguyen L.T. Thiamine and Parkinson’s disease. J Neurol Sci. 2012;316(1–2):1–8. doi: 10.1016/j.jns.2012.02.008.

17. Karuppagounder S.S., Xu H., Shi Q., Chen L.H., Pedrini S., Pechman D. et al. Thiamine deficiency induces oxidative stress and exacerbates the plaque pathology in Alzheimer’s mouse model. Neurobiol Aging. 2009;30(10):1587–1600. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2007.12.013.

18. Neri M., Cantatore S., Pomara C., Riezzo I., Bello S., Turillazzi E., Fineschi V. Immunohistochemical expression of proinflammatory cytokines IL-1beta, IL-6, TNF-alpha and involvement of COX-2, quantitatively confirmed by Western blot analysis, in Wernicke’s encephalopathy. Pathol Res Pract. 2011;207(10):652–658. doi: 10.1016/j.prp.2011.07.005.

19. Jhala S.S., Wang D., Hazell A.S. Thiamine deficiency results in release of soluble factors that disrupt mitochondrial membrane potential and downregulate the glutamate transporter splice-variant GLT-1b in cultured astrocytes. Biochem Biophys Res Commun. 2014;448(3):335–341. doi: 10.1016/j.bbrc.2014.04.017.

20. Zhang H., Peng A.L., Zhao F.F., Yu L.H., Wang M.Z., Osorio J.S., Wang H.R. Thiamine ameliorates inflammation of the ruminal epithelium of Saanen goats suffering from subacute ruminal acidosis. J Dairy Sci. 2020;103(2):1931–1943. doi: 10.3168/jds.2019-16944.

21. Pavlov D., Gorlova A., Bettendorff L., Kalueff A.A., Umriukhin A., Proshin A. et al. Enhanced conditioning of adverse memories in the mouse modified swim test is associated with neuroinflammatory changes – effects that are susceptible to antidepressants. Neurobiol Learn Mem. 2020;172:107227. doi: 10.1016/j.nlm.2020.107227.

22. Roomi M.W., Ishaque A., Khan N.R., Eylar E.H. Glycoproteins and albumin in peripheral nerve myelin. J Neurochem. 1978;31(1):375–379. doi: 10.1111/j.1471-4159.1978.tb12476.x.

23. Michailova M., Keita Y., Caspary S., Solem E., Kratzer W., Worner G., Rietbrock N. Inhibitory effect of vitamin B6 on nonenzymatic glycation of albumin and hemoglobin. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1992;30(11):547–548.

24. Oka T., Komori N., Kuwahata M., Okada M., Natori Y. Vitamin B6 modulates expression of albumin gene by inactivating tissue-specific DNA-binding protein in rat liver. Biochem J. 1995;309(1):243–248. doi: 10.1042/bj3090243.

25. Isola L.M., Zhou S.L., Kiang C.L., Stump D.D., Bradbury M.W., Berk P.D. 3T3 fibroblasts transfected with a cDNA for mitochondrial aspartate aminotransferase express plasma membrane fatty acid-binding protein and saturable fatty acid uptake. Proc Natl Acad Sci U S A. 1995;92(21):9866–9870. doi: 10.1073/pnas.92.21.9866.

26. Almeida M.R., Mabasa L., Crane C., Park C.S., Venancio V.P., Bianchi M.L., Antunes L.M. Maternal vitamin B6 deficient or supplemented diets on expression of genes related to GABAergic, serotonergic, or glutamatergic pathways in hippocampus of rat dams and their offspring. Mol Nutr Food Res. 2016;60(7):1615–1624. doi: 10.1002/mnfr.201500950.

27. Rai N.K., Ashok A., Rai A., Tripathi S., Nagar G.K., Mitra K., Bandyopadhyay S. Exposure to As, Cd and Pb-mixture impairs myelin and axon development in rat brain, optic nerve and retina. Toxicol Appl Pharmacol. 2013;273(2):242–258. doi: 10.1016/j.taap.2013.05.003.

28. Castegna A., Palmieri L., Spera I., Porcelli V., Palmieri F., Fabis-Pedrini M.J. et al. Oxidative stress and reduced glutamine synthetase activity in the absence of inflammation in the cortex of mice with experimental allergic encephalomyelitis. Neuroscience. 2011;185:97–105. doi: 10.1016/j.neuroscience.2011.04.041.

29. Swanson K.V., Deng M., Ting J.P. The NLRP3 inflammasome: molecular activation and regulation to therapeutics. Nat Rev Immunol. 2019;19(8):477–489. doi: 10.1038/s41577-019-0165-0.

30. Zhang P., Tsuchiya K., Kinoshita T., Kushiyama H., Suidasari S., Hatakeyama M. et al. Vitamin B6 Prevents IL-1beta Protein Production by Inhibiting NLRP3 Inflammasome Activation. J Biol Chem. 2016;291(47):24517–24527. doi: 10.1074/jbc.M116.743815.

31. Sanada Y., Kumoto T., Suehiro H., Nishimura F., Kato N., Hata Y., Sorisky A., Yanaka N. RASSF6 expression in adipocytes is down-regulated by interaction with macrophages. PLoS One. 2013;8(4):e61931. doi: 10.1371/journal.pone.0061931.

32. Selhub J., Byun A., Liu Z., Mason J.B., Bronson R.T., Crott J.W. Dietary vitamin B6 intake modulates colonic inflammation in the IL10-/- model of inflammatory bowel disease. J Nutr Biochem. 2013;24(12):2138–2143. doi: 10.1016/j.jnutbio.2013.08.005.

33. Chang H.Y., Tang F.Y., Chen D.Y., Chih H.M., Huang S.T., Cheng H.D. et al. Clinical use of cyclooxygenase inhibitors impairs vitamin B-6 metabolism. Am J Clin Nutr. 2013;98(6):1440–1449. doi: 10.3945/ajcn.113.064477.

34. Buesing S., Costa M., Schilling J.M., Moeller-Bertram T. Vitamin B12 as a Treatment for Pain. Pain Physician. 2019;22(1):45–52. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11558625.

35. Erfanparast A., Escort M., Tamaddonfard E., Maroufi S., Kazemi-Shojaei S., Dabbaghi M., Taati M. Systemic and local peripheral injections of vitamin B12 suppressed orofacial nociception induced by formalin in rats. Drug Res (Stuttg). 2014;64(2):85–90. doi: 10.1055/s-0033-1353164.

36. Xu J., Wang W., Zhong X.X., Feng Y., Wei X., Liu X.G. EXPRESS: Methylcobalamin ameliorates neuropathic pain induced by vincristine in rats: Effect on loss of peripheral nerve fibers and imbalance of cytokines in the spinal dorsal horn. Mol Pain. 2016;12. doi: 10.1177/1744806916657089.

37. Sampaio A.L., Dalli J., Brancaleone V., D’Acquisto F., Perretti M., Wheatley C. Biphasic modulation of NOS expression, protein and nitrite products by hydroxocobalamin underlies its protective effect in endotoxemic shock: downstream regulation of COX-2, IL-1beta, TNF-alpha, IL-6, and HMGB1 expression. Mediators Inflamm. 2013;2013:741–804. doi: 10.1155/2013/741804.

38. Tamaddonfard E., Tamaddonfard S., Cheraghiyan S. Effects of intracerebroventricular injection of vitamin B12 on formalin-induced muscle pain in rats: Role of cyclooxygenase pathway and opioid receptors. Vet Res Forum. 2018;9(4):329–335. doi: 10.30466/vrf.2018.33104.

39. Jurna I. Analgesic and analgesia-potentiating action of B vitamins. Schmerz. 1998;12(2):136–141. doi: 10.1007/s004829800054.

40. Sudduth T.L., Powell D.K., Smith C.D., Greenstein A., Wilcock D.M. Induction of hyperhomocysteinemia models vascular dementia by induction of cerebral microhemorrhages and neuroinflammation. J Cereb Blood Flow Metab. 2013;33(5):708–715. doi: 10.1038/jcbfm.2013.1.

41. Hofmann M.A., Lalla E., Lu Y., Gleason M.R., Wolf B.M., Tanji N. et al. Hyperhomocysteinemia enhances vascular inflammation and accelerates atherosclerosis in a murine model. J Clin Invest. 2001;107(6):675–683. doi: 10.1172/JCI10588.

42. Zhang X., Chen S., Li L., Wang Q., Le W. Folic acid protects motor neurons against the increased homocysteine, inflammation and apoptosis in SOD1 G93A transgenic mice. Neuropharmacology. 2008;54(7):1112–1119. doi: 10.1016/j.neuropharm.2008.02.020.

43. Samblas M., Martinez J.A., Milagro F. Folic Acid Improves the Inflammatory Response in LPS-Activated THP-1 Macrophages. Mediators Inflamm. 2018;2018:1312626. doi: 10.1155/2018/1312626.

44. Wang T., Zhang T., Sun L., Li W., Zhang C., Yu L., Guan Y. Gestational B-vitamin supplementation alleviates PM2.5-induced autism-like behavior and hippocampal neurodevelopmental impairment in mice offspring. Ecotoxicol Environ Saf. 2019;185:109–686. doi: 10.1016/j.ecoenv.2019.109686.

45. Nenseter M.S., Ueland T., Retterstol K., Strom E., Morkrid L., Landaas S. et al. Dysregulated RANK ligand/RANK axis in hyperhomocysteinemic subjects: effect of treatment with B-vitamins. Stroke. 2009;40(1):241–247. doi: 10.1161/STROKEAHA.108.522995.

46. Громова О.А., Торшин И.Ю., Филимонова М.В., Сорокина М.А. Роль вита- минов в профилактике рака и их влияние на эффективность противоопухолевой терапии: систематический анализ доказательных исследований. Терапия. 2018;(4):108–120. Режим доступа: https://therapy-journal.ru/ru/archive/article/36479.

47. Громова О.А., Стаховская Л.В., Торшин И.Ю., Филимонова М.В., Ковражкина Е.А. О потенциальном противоопухолевом эффекте витамина В12. Российский журнал боли. 2017;(2):62–73. Режим доступа: https://medi.ru/info/13514/

48. Громова О.А., Торшин И.Ю. Микронутриенты и репродуктивное здоровье. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2019. 672 c.

49. Механик А.Г. Искусственный интеллект на страже здоровья. Беседа первая с О.А. Громовой и И.Ю. Торшиным. Стимул: Журнал об инновациях в России. 2019. Режим доступа: https://stimul.online/articles/science-andtechnology/iskusstvennyy-intellekt-na-strazhe-zdorovya-beseda-pervaya/.

50. Громова О.А., Торшин И.Ю., Фролова Д.Е., Филимонова М.В. Противоопухолевые эффекты сочетанного применения витаминов В1, В6 и В12. Неврология и Ревматология (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2018;(1):62–66. doi: 10.26442/2414-357X_2018.1.62-66.