Патогенетическая значимость применения гуманизированного моноклонального антитела к рецептору ИЛ6-α (тоцилизумаб) в терапии иммуновоспалительных заболеваний

В статье рассмотрено участие интерлейкина-6 (ИЛ6) в формировании патогенетических механизмов иммуновоспалительных заболеваний (ИВЗ). В спектре цитокинов, инициирующих прогрессирование ИВЗ, одну из центральных ролей играет ИЛ6. Биологическая активность ИЛ6 определяется его способностью активировать гены-мишени, регулирующие дифференцировку, апоптоз и пролиферацию иммунокомпетентных клеток. К иммуновоспалительным эффектам ИЛ6 относят регуляцию острофазового ответа, дифференцировку иммунных клеток, переключение с врожденного на приобретенный тип иммунного ответа (активация Т-хелперных 17 (Th17) клеток и Т-фолликулярных Тh-клеток, подавление образования Т-регуляторных клеток, синтез антител В-клетками), стимуляцию гемопоэза (созревание миелоидных предшественников и мегакариоцитов, ведущее к нейтрофилии и тромбоцитозу), неоангиогенез, остеокластоопосредованное ремоделирование костной ткани. В настоящее время применение гуманизированного моноклонального антитела к рецептору ИЛ6-α (тоцилизумаб) является одним из наиболее перспективных направлений в лечении ревматоидного артрита, системной красной волчанки, системной склеродермии, васкулитов крупных артерий – аортоартериита, темпорального артериита, ювенильного идиопатического артрита, синдрома макрофагальной активации и др. Применение тоцилизумаба включено в проект рекомендаций по лечению ИВЗ в условиях коронавирусной болезни — 2019 (COVID-19), разработанных Общероссийской общественной организацией «Ассоциация ревматологов России». Представленные данные международных и отечественных исследований, а также собственный клинический опыт дают основания полагать, что тоцилизумаб (Актемра) является высокоэффективным и безопасным генно-инженерным биологическим препаратом (ГИБП) при лечении ИВЗ, его применение приводит к снижению клинико-иммунологической активности и способствует улучшению жизненного прогноза как при назначении в качестве ГИБП первой линии, так и при неэффективности других ГИБП и базисных противовоспалительных средств у этой категории пациентов.

1. Мазуров В.И., Лила А.М., Зоткин Е.Г. Клиническая ревматология. М.: ФОЛИАНТ; 2005. 520 c.

2. Насонов Е.Л., Лила А.М. Ингибиция интерлейкина 6 при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях: достижения, перспективы и надежды. Научно-практическая ревматология. 2017;55(6):590–599. doi: 10.14412/1995-4484-2017-590-599.

3. Giacomelli R., Afeltra A., Alunno A., Bartoloni-Bocci E., Berardicurti O., Bombardieri M. et al. Guidelines for biomarkers in autoimmune rheumatic diseases – evidence based analysis. Autoimmun Rev. 2019;18(1):93–106. doi: 10.1016/j.autrev.2018.08.003.

4. Мазуров В.И., Трофимов Е.А., Столов С.В., Беляева И.Б. Влияние генно-инженерных биологических препаратов на снижение кардиоваскулярного риска у ревматологических больных. Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. 2016;8(4):7–10. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=27673507.

5. Насонов Е.Л. Российские клинические рекомендации. Ревматология. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2017. 464 с.

6. Беляева И.Б., Мазуров В.И., Трофимова Т.Н., Трофимов Е.А. Ранний ревматоидный артрит: современные возможности диагностики и лечения. СПб.: Медфорум; 2018. 138 с.

7. Насонов Е.Л., Александрова Е.Н., Авдеева А.С., Панасюк Е.Ю. Ингибиция интерлейкина 6 – новые возможности фармакотерапии иммуновоспалительных ревматических заболеваний. Научно-практическая ревматология. 2013;51(4):416–427. doi: 10.14412/1995-4484-2013-1254.

8. Singh J.A., Saag K.G., Bridges S.L. Jr., Akl E.A., Bannuru R.R., Sullivan M.C. et al. 2015 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2016;68(1):1–26. doi: 10.1002/art.39480.

9. Насонов Е.Л., Каратеев Д.Е. Применение генно-инженерных биологических препаратов для лечения ревматоидного артрита: общая характеристика (лекция). Научно-практическая ревматология. 2013;51(2):163–169. doi: 10.14412/1995-4484-2013-645.

10. Мазуров В.И., Беляева И.Б. Клиническая значимость ингибиторов Янус- киназ в терапии ревматоидного артрита: достижения и перспективы. Современная ревматология. 2019;13(4):116–123. doi: 10.14412/1996-7012-2019-4-116-123.

11. Мазуров В.И., Беляева И.Б. Роль ИЛ 6 в формировании патогенетических механизмов ревматоидного артрита. Поликлиника. 2019;(3):42–47. Режим доступа: http://www.poliklin.ru/imagearticle/20193/42.pdf.

12. Белолипецкая Е.А., Беляева И.Б., Мазуров В.И., Лапин С.В., Ткаченко О.Ю., Гусева В.И. и др. Значение определения аллельных генов HLA-DRB1 и спектра антифосфолипидных антител для прогнозирования ответа на иммуносупрессивную терапию у пациентов с системной красной вол- чанкой и антифосфолипидным синдромом. Эффективная фармакотерапия. 2018;(1):16–21. Режим доступа: https://umedp.ru/articles/znachenie_opredeleniya_allelnykh_genov_hladrb1_i_spektra_antifosfolipidnykh_antitel_dlya_prognozirov.html.

13. Белолипецкая Е.А., Беляева И.Б., Мазуров В.И., Трофимов Е.А., Лапин С.В. Клинико-иммунологические взаимосвязи при системной красной волчанке с антифосфолипидным синдромом. Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. 2017;9(3):7–11. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=32453312.

14. Ананьева Л.П. Перспективы применения тоцилизумаба при системной склеродермии. Научно-практическая ревматология. 2015;53(6):632–640. doi: 10.14412/1995-4484-2015-632-640.

15. Sakkas L.I. Spotlight on tocilizumab and its potential in the treatment of systemic sclerosis. Drug Des Devel Ther. 2016;10:2723–2728. doi: 10.2147/DDDT.S99696.

16. Koster M.J., Matteson E.L., Warrington K.J. Recent advances in the clinical management of giant cell arteritis and Takayasu arteritis. Curr Opin Rheumatol. 2016;28(3):2111–2117. doi: 10.1097/BOR.0000000000000265.

17. Мазуров В.И., Беляева И.Б., Трофимов Е.А., Самигуллина Р.Р., Октябрьская И.В., Петрова М.С. и др. Сравнительная оценка влияния синтетических базис- ных противовоспалительных и генно-инженерных биологических препаратов на клиническое течение, скорость развития деструктивных изменений и качество жизни больных ревматоидным артритом. Современная ревматология. 2019;13(3):22–29. doi: 10.14412/1996-7012-2019-3-22-29.

18. Мазуров В.И., Беляева И.Б., Трофимов Е.А., Самигуллина Р.Р., Мельников Е.С. Место генно-инженерных биологических и таргетных препаратов в терапии ревматоидного артрита. Эффективная фармакотерапия. 2019;15(40):36–44. doi: 10.33978/2307-3586-2019-15-40-36-44.

19. Мазуров В.И., Лесняк О.М. Ревматология. Фармакотерапия без ошибок: руководство для врачей. М.: Е-ното; 2017. 528 с.

20. Siebert S., Tsoukas A., Robertson J., Mclnnes I. Cytokines as therapeutic targets in rheumatoid arthritis and other inflammatory diseases. Pharmacol Rev. 2015;67(2):280–309. doi: 10.1124/pr.114.009639.

21. Dhillon S. Tofacitinib: A Review in Rheumatoid Arthritis. Drugs. 2017;77(18):1987–2001. doi: 10.1007/s40265-017-0835-9.

22. Tanaka T., Narazaki M., Kishimoto T. Anti-interleukin-6 receptor anti-body, tocilizumab, for the treatment of autoimmune diseases. FEBS Lett. 2011;585(23):3699–3709. doi: 10.1016/j.febslet.2011.03.023.

23. Baker K.F., Isaacs J.D. Novel therapies for immune-mediated inflammatory diseases: What can we learn from their use in rheumatoid arthritis, spondyloarthritis, systemic lupus erythe-matosus, psoriasis, Crohn’s disease and ulcerative colitis? Ann Rheum Dis. 2018;77(2):175–187. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211555.

24. Adler S., Kolev M., Varisco P.A., Tham M., von Gunten M., Tappeiner C., Villiger P.M. Induction of severe systemic lupus erythematosus by TNF blockade and response to anti-IL-6 strategy. J Allergy Clin Immunol. 2013;131(4):1235–1237. doi: 10.1016/j.jaci.2012.09.034.

25. Khanna D., Denton C.P., Jahreis A., van Laar J.M., Frech T.M., Anderson M.E. et al. Safety and efficacy of subcutaneous tocilizumab in adults with systemic sclerosis (faSScinate): a phase 2, randomised, controlled trial. Lancet. 2016;387(10038):2630–2640. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00232-4.

26. Khanna D., Denton C.P., Lin C.J.F., van Laar J.M., Frech T.M., Anderson M.E. et al. Safety and efficacy of subcutaneous tocilizumab in systemic sclerosis: results from the open-label period of a phase II randomised controlled trial (faSScinate). Ann Rheum Dis. 2018;77(2):212–220. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211682.

27. Stone J.H., Tuckwell K., Dimonaco S., Klearman M., Aringer M., Blockmans D. et al. Trial of Tocilizumab in Giant-Cell Arteritis. N Engl J Med. 2017;377(4):317–328. doi: 10.1056/nejmoa1613849.

28. Kermani T.A., Schäfer V.S., Crowson C.S., Hunder G.G., Gabriel S.E., Matteson E.L., Warrington K.J. Increase in age at onset of giant cell arteritis: a population- based study. Ann Rheum Dis. 2010;69(4):780–781. doi: 10.1136/ard.2009.111005.

29. Tuckwell K., Collinson N., Dimonaco S., Klearman M., Blockmans D., Brouwer E. et al. Newly diagnosed vs. relapsing giant cell arteritis: Baseline data from the GiACTA trial. Semin Arthritis Rheum. 2017;46(5):657–664. doi: 10.1016/j.semarthrit.2016.11.002.

30. Villiger P.M., Adler S., Kuchen S., Wermelinger F., Dan D., Fiege V. et al. Tocilizumab for induction and maintenance of remission in giant cell arteritis: A phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2016;387(10031):1921–1927. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00560-2.

31. Toussirot É., Régent A., Devauchelle-Pensec V., Saraux A., Puéchal X. Interleukin-6: a promising target for the treatment of polymyalgia rheumatica or giant cell arteritis? RMD Open. 2016;2(2):e000305. doi: 10.1136/rmdopen-2016-000305.

32. Бекетова Т.В., Насонов Е.Л. Инновационные методы лечения артериита Такаясу: в фокусе ингибиторы интерлейкина 6. Собственный опыт применения тоцилизумаба и обзор литературы. Научно-практическая ревматология. 2017;55(5):536–548. doi: 10.14412/1995-4484-2017-536-548.

33. Iwagaitsu S., Naniwa T. Improvement of arterial wall lesions in parallel with decrease of plasma pentraxin-3 levels in a patient with refractory Takayasu arteritis after treatment with tocilizumab. Case Rep Rheumatol. 2017;2017:4580967. doi: 10.1155/2017/4580967.

34. Митенко Е.В., Алексеева Е.И., Денисова Р.В., Слепцова Т.В. Клинический случай применения тоцилизумаба у пациентки с системным ювенильным идиопатическим артритом. Педиатрическая фармакология. 2013;10(4):154–158. doi: 10.15690/pf.v10i4.771.

35. Ye Q., Wang B., Mao J. The pathogenesis and treatment of the `Cytokine Storm’ in COVID-19. J Infect. 2020;80(6):607–613. doi: 10.1016/j.jinf.2020.03.037.

36. Rothan H.A., Byrareddy S.N. The epidemiology and pathogenesis of coronavirus disease (COVID-19) outbreak. J Autoimmun. 2020;109:102433. doi: 10.1016/j.jaut.2020.102433.

37. Zhang C., Wu Z., Li J.W., Zhao H., Wang G.Q. The cytokine release syndrome (CRS) of severe COVID-19 and Interleukin-6 receptor (IL-6R) antagonist Tocilizumab may be the key to reduce the mortality. Int J Antimicrob Agents. 2020;55(5):105954. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105954.

38. Luo P., Liu Y., Qiu L., Liu X., Liu D., Li J. Tocilizumab treatment in COVID-19: A single center experience. J Med Virol. 2020;92(7):814–818. doi: 10.1002/jmv.2580.

39. Zhang X., Song K., Tong F., Fei M., Guo H., Lu Z. et al. First case of COVID-19 in a patient with multiple myeloma successfully treated with tocilizumab. Blood Adv. 2020;4(7):1307–1310. doi: 10.1182/bloodadvances.2020001907.

40. Rilinger J., Kern W.V., Duerschmied D., Supady A., Bode C., Staudacher D.L., Wengenmayer T. A prospective, randomised, double blind placebo-controlled trial to evaluate the efficacy and safety of tocilizumab in patients with severe COVID-19 pneumonia (TOC-COVID): A structured summary of a study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2020;21(1):470. doi: 10.1186/s13063-020-04447-3.