Роль авелумаба в лечении пациентов с карциномой Меркеля: обзор литературы и собственные данные

Карцинома Меркеля является редкой и агрессивной опухолью кожи, которая трудно поддается лечению даже на ранних стадиях. На этапе метастатического процесса возможности системного лечения ограничены, стандартная химиотерапия позволяет добиться краткосрочного контроля заболевания у половины пациентов без существенного влияния на общую выживаемость. Новые иммунологические препараты, ингибирующие PD-1/PD-L1, изменили прогноз этого заболевания. Авелумаб – это полностью гуманизированное моноклональное анти-PD-L1-антитело IgG1, которое блокирует взаимодействие лиганда программированной гибели-1 (PD-L1) на опухолевой клетке и рецептора программированной гибели-1 на лимфоците (PD-1), устраняя уклонение опухоли от иммунной системы.
Применение авелумаба у пациентов с метастатической/местнораспространенной неоперабельной карциномой Меркеля обеспечивает контроль болезни у 43,2% пациентов во второй и последующих линиях терапии с частотой объективных ответов (ЧОО) 33%. У 86% пациентов, ответивших на лечение, эффект сохранялся в течение ≥ 6 мес., медиана длительности ответа составила 40,5 мес. Ответы на лечение отмечались независимо от уровня экспрессии PD-L1 в опухоли и наличия полиомавируса клеток Меркеля (MCPyV). Показатель 3-летней общей выживаемости достиг 32%. В первую линию терапии авелумаб более эффективен, контроль болезни отмечен у 78,6% пациентов, с ЧОО 71,5% длительностью ≥ 6 мес.
Переносимость терапии авелумабом в первую, во вторую и последующие линии была удовлетворительной с приемлемым профилем нежелательных явлений. Наиболее частыми НЯ были утомляемость, диарея и тошнота.
В России лечение авелумабом получили 7 пациентов с метастатической/местнораспространенной неоперабельной карциномой Меркеля в рамках программы расширенного доступа и общей медицинской практики.

1. Toker C. Trabecular carcinoma of the skin. Arch Dermatol. 1972;105(1):107–110. doi: 10.1001/archderm.1972.01620040075020 .

2. Fitzgerald T.L., Dennis S., Kachare S.D., Vohra N.A., Wong J.H., Zervos E.E. Dramatic increase in the incidence and mortality from Merkel cell carcinoma in the United States. Am Surg. 2015;81(8):802e6. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26215243/.

3. Youlden D.R., Soyer H.P., Youl P.H., Fritschi L., Baade P.D. Incidence and survival for Merkel cell carcinoma in Queensland, Australia. JAMA Dermatol. 2014;150(8):864e72. doi: 10.1001/jamadermatol.2014.124.

4. Zaar O., Gillstedt M. Lindelöf B., Wennberg-Larkö A.M., Paoli J. Merkel cell carcinoma incidence is increasing in Sweden. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016;30(10):1708–1713. doi: 10.1111/jdv.13698.

5. Paulson K.G., Park S.Y., Vandeven N.A., Lachance K., Thomas H., Chapius A.G. et al. Merkel cell carcinoma: current U.S. incidence and projected increases based on changing demographics. J Am Acad Dermatol. 2018;78(3):457–632. doi: 10.1016/j.jaad.2017.10.028.

6. Feng H., Shuda M., Chang Y., Moore P.S. Clonal integration of a polyomavirus in human Merkel cell carcinoma. Science. 2008;319(5866):1096–1100. doi: 10.1126/science.1152586.

7. Wong S.Q., Waldeck K., Vergara I.A., Schroder J., Madore J., Wilmott J.S. et al. UV associated mutations underlie the etiology of MCV-negative Merkel cell carcinomas. Cancer Res. 2015;75(24):5228–5234. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1877.

8. Becker J.C., Strang A., DeCaprio J.A., Cerroni L., Lebbe C., Veness M., Nghiem P. Merkel cell carcinoma. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17077. doi: 10.1038/nrdp.2017.77.

9. Harms K.L., Healy M.A., Nghiem P., Sober A.J., Johnson T.M., Bichakjian C.K., Wong S.L. Analysis of prognostic factors from 9387 Merkel cell carcinoma cases forms the basis for the new 8th edition AJCC staging system. Ann Surg Oncol. 2016;23(11):3564–3571. doi: 10.1245/s10434-016-5266-4.

10. Nghiem P., Kaufman H.L., Bharmal M., Mahnke L., Phatak H., Becker J.C. Systematic literature review of efficacy, safety and tolerability outcomes of chemotherapy regimens in patients with metastatic Merkel cell carcinoma. Future Oncol. 2017;13(14):1263–1279. doi: 10.2217/fon-2017-0072.

11. Cowey C.L., Mahnke L., Espirito J., Helwig C., Oksen D., Bharmal M. Realworld treatment outcomes in patients with metastatic Merkel cell carcinoma treated with chemotherapy in the USA. Future Oncol. 2017;13(19):1699–1710. doiI: 10.2217/fon-2017-0187.

12. Iyer J.G., Blom A., Doumani R., Lewis C., Tarabadkar E.S., Anderson A. et al. Response rates and durability of chemotherapy among 62 patients with metastatic Merkel cell carcinoma. Cancer Med. 2016;5(9):2294e301. doi: 10.1002/cam4.815.

13. Becker J., Lorenz E., Ugurel S., Eigentler T.K., Kiecker F., Pfohler C. et al. Evaluation of real-world treatment outcomes in patients with distant metastatic Merkel cell carcinoma following second-line chemotherapy in Europe. Oncotarget. 2017;8(45):79731–79741. doi: 10.18632/oncotarget.19218.

14. Becker J., Lorenz E., Haas G., Helwig C., Oksen D., Mahnke L., Bharmal M. Evaluation of real world treatment outcomes in patients with metastatic Merkel cell carcinoma (MCC) following second line chemotherapy. Ann Oncol. 2016;27(6):379–400. Available at: https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-2016/Evaluation-of-real-world-treatmentoutcomes-in-patients-with-metastatic-merkel-cell-carcinoma-MCC-following-second-line-chemotherapy.

15. Lipson E.J., Vincent J.G., Loyo M., Kagohara L.T., Luber B.S., Wang H. et al. PD-L1 expression in the Merkel cell carcinoma microenvironment: association with inflammation, Merkel cell polyomavirus and overall survival. Cancer Immunol Res. 2013;1(1):54–63. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-13-0034.

16. Schadendorf D., Nghiem P., Bhatia S., Hauschild A., Saiag P., Mahnke L. et al. Immune evasion mechanisms and immune-checkpoint inhibition in advanced Merkel cell carcinoma. Oncoimmunology. 2017;6(10):e1338237. doi: 10.1080/2162402X.2017.1338237.

17. Nghiem P.T., Bhatia S., Lipson E.J., Kudchadkar R.R., Miller N.J., Annamalai L. et al. PD-1 blockade with pembrolizumab in advanced Merkel-cell carcinoma. N Engl J Med. 2016;374(26):2542–2552. doi: 10.1056/NEJMoa1603702.

18. Topalian S.L., Bhatia S., Hollebecque A., Awada A., Boer J.P.D., Kudchadkar R.R. et al. Abstract CT074: Non-comparative, open-label, multiple cohort, phase 1/2 study to evaluate nivolumab (NIVO) in patients with virus-associated tumors (CheckMate 358): efficacy and safety in Merkel cell carcinoma (MCC). Cancer Res. 2017;77(13):CT074. doi: 10.1158/1538-7445.AM2017-CT074.

19. Kaufman H.L., Russell J., Hamid O., Bhatia S., Terheyden P., D’Angelo S.P. et al. Avelumab in patients with chemotherapy-refractory metastatic Merkel cell carcinoma: a multicentre, single-group, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016;17(10):1374–1385. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30364-3.

20. Kaufman H.L., Russell J.S., Hamid O., Bhatia S., Terheyden P., D’Angelo S.P. et al. Updated efficacy of avelumab in patients with previously treated metastatic Merkel cell carcinoma after_1 year of follow-up: JAVELIN Merkel 200, a phase 2 clinical trial. J Immunother Cancer. 2018;6(1):7. doi: 10.1186/s40425-017-0310-x.

21. D’Angelo S.P., Russell J., Lebbé C., Chmielowski B., Gambichler T., Grob J.J. et al. Efficacy and safety of first-line avelumab treatment in patients with stage IV metastatic Merkel cell carcinoma: a preplanned interim analysis of a clinical trial. JAMA Oncol. 2018;4(9):e180077. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.0077.

22. D’Angelo S.P., Bhatia S., Brohl A.S., Hamid O., Mehnert J.M., Terheyden P. et al. Avelumab in patients with previously treated metastatic Merkel cell carcinoma: long-term data and biomarker analyses from the single-arm phase 2 JAVELIN Merkel 200 trial. J Immunother Cancer. 2020;8(1):e000674. doi: 10.1136/jitc-2020-000674.

23. Naseri S., Steiniche T., Ladekarl M., Bonnelykke-Behrndtz M.L., Holmich L.R., Langer S.W. et al. Management recommendations for Merkel cell carcinoma – a Danish perspective. Cancers. 2020;12(3):554. doi: 10.3390/cancers12030554.

24. Schmults C., Blitzblau R., Aasi S., Alam M., Andersen J., Bordeaux J. et al. Merkel cell carcinoma. NCCN Clinical practice guidelines in oncology. 2020;(1). Available at: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.aspx#mcc.

25. Walker J.W., Lebbe C., Grinani G., Nathan P., Dirix L., Fening E. et al. Efficacy and safety of avelumab treatment in patients with metastatic Merkel cell carcinoma: experience from a global expanded access program. Journal for ImmunoTherapy of Cancer. 2020;8:e000313. doi: 10.1136/jitc-2019-000313.