Preview

Медицинский Совет

Расширенный поиск

Современная концепция нейропротективной терапии в остром периоде ишемического инсульта

https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-11-82-91

Полный текст:

Аннотация

В последние годы достигнуты значительные успехи в лечении острого ишемического инсульта. С учетом тенденции к увеличению доли пациентов, которым проводится внутривенный тромболизис и/или механическая тромбоэкстракция, оправдан вопрос: осталось ли место для нейропротективной терапии (НТ) в эпоху активного внедрения реперфузионного лечения?
В обзоре рассмотрены основные механизмы поражения головного мозга при ишемии/ реперфузии и ведущие нейропротективные стратегии, изученные в клинических исследованиях. Представлены нейропротективные подходы, направленные на подавление эксайтотоксичности, оксидантного и нитрозативного стресса. Обсуждена клиническая эффективность сульфата магния, мочевой кислоты и эдаравона. Охарактеризованы немедикаментозные методы нейропротекции, в числе которых дистанционное ишемическое кондиционирование, терапевтическая гипотермия и нейростимуляция. Обсуждена НТ в ситуации невозможности обеспечения церебральной реперфузии. Проанализированы результаты рандомизированных клинических исследований и метаанализов, посвященных цитиколину. Приведен клинический случай, иллюстрирующий ведение пациента, у которого в силу течения заболевания проведение реперфузионной терапии было неосуществимо.
В эпоху активного развития реперфузионных методов лечения ишемического инсульта изменилось целеполагание НТ: она призвана расширить возможности применения и повысить эффективность внутривенного тромболизиса и/или механической тромбоэкстракции, а также нивелировать их негативные реперфузионные эффекты. Основными мишенями для НТ остаются эксайтотоксичность, оксидантный и нитрозативный стресс. С другой стороны, реальная клиническая ситуация, связанная с низкой частотой применения реперфузионных технологий в нашей стране, диктует необходимость применения нейропротекторов, эффективных у данной категории пациентов. В этом отношении назначение цитиколина увеличивает шансы на восстановление функциональной независимости. Наиболее эффективно применение препарата начиная с первого дня заболевания в дозе 2000 мг/сут внутривенно в течение не менее 4–6 нед. с дальнейшим длительным пероральным приемом в дозе 1000 мг/сут.

Об авторе

А. А. Кулеш
Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера; Городская клиническая больница №4
Россия

Кулеш Алексей Александрович, д.м.н., профессор кафедры неврологии и медицинской генетики; заведующий неврологическим отделением для больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения Регионального сосудистого центра

614000, Пермь, ул. Петропавловская, д. 26

614107, Пермь, ул. Ким, д. 2



Список литературы

1. Самородская И.В., Андреев Е.М., Заратьянц О.В., Косивцова О.В., Какорина Е.П. Показатели смертности населения старше 50 лет от цереброваскулярных болезней за 15-летний период в России и США. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2017;9(2):15–24. doi: 10.14412/2074-2711-2017-2-15-24.

2. Thomalla G., Simonsen C.Z., Boutitie F., Andersen G., Berthezene Y., Cheng B. et al. WAKE-UP Investigators. MRI-guided thrombolysis for stroke with unknown time of onset. N Engl J Med. 2018;379(7):611–622. doi: 10.1056/NEJMoa1804355.

3. Campbell B.C.V., Ma H., Ringleb P.A., Parsons M.W., Churilov L., Bendszus M. et al. Extending thrombolysis to 4·5-9 h and wake-up stroke using perfusion imaging: a systematic review and meta-analysis of individual patient data. Lancet. 2019;394(10193):139–147. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31053-0.

4. Albers G.W., Marks M.P., Kemp S., Christensen S., Tsai J.P., Ortega-Gutierrez S. et al. Thrombectomy for Stroke at 6 to 16 Hours with Selection by Perfusion Imaging. N Engl J Med. 2018;378(8):708–718. doi: 10.1056/NEJMoa1713973.

5. Nogueira R.G., Jadhav A.P., Haussen D.C., Bonafe A., Budzik R.F., Bhuva P. et al. Thrombectomy 6 to 24 Hours after Stroke with a Mismatch between Deficit and Infarct. N Engl J Med. 2018;378(1):11–21. doi: 10.1056/NEJMoa1706442.

6. Albers G.W. Late Window Paradox. Stroke. 2018;49(3):768–771. doi: 10.1161/STROKEAHA.117.020200.

7. Кулеш А.А., Сыромятникова Л.И., Голосова Ю.А., Шестаков В.В. Опыт проведения тромболитической терапии у больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения: эффективность, безопасность, предикторы исхода и геморрагической трансформации. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018;118(7):18–24. doi: 10.17116/jnevro20181187118.

8. Lees K.R., Emberson J., Blackwell L., Bluhmki E., Davis S.M., Donnan G.A. et al. Effects of Alteplase for Acute Stroke on the Distribution of Functional Outcomes: A Pooled Analysis of 9 Trials. Stroke. 2016;47(9):2373–2379. doi: 10.1161/STROKEAHA.116.013644.

9. Кулеш А.А., Шестаков В.В. Сосудистые недементные когнитивные нарушения: диагноз, прогноз, лечение и профилактика. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2017;9(3):68–75. doi: 10.14412/2074-2711-2017-3-68-75.

10. Вербицкая С.В., Парфенов В.А., Решетников В.А., Козлов В.В., Кабаева А.Р. Постинсультные когнитивные нарушения (результаты 5-летнего наблюдения). Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2018;10(1):37–42. doi: 10.14412/2074-2711-2018-1-37-42.

11. Rha J.H., Saver J.L. The impact of recanalization on ischemic stroke outcome: a meta-analysis. Stroke. 2007;38(3):967–973. doi: 10.1161/01.STR.0000258112.14918.24.

12. Soares B.P., Tong E., Hom J., Cheng S.C., Brendo J., Boussel L. et al. Reperfusion is a more accurate predictor of follow-up infarct volume than recanalization: a proof of concept using CT in acute ischemic stroke patients. Stroke. 2010;41(1):e34–e40. doi: 10.1161/STROKEAHA.109.568766.

13. Chamorro А. Neuroprotectants in the Era of Reperfusion Therapy. Review. J Stroke. 2018;20(2):197–207. doi: 10.5853/jos.2017.02901.

14. Chamorro А., Blasco J., López A., Amaro S., San Roman L., Llull L. et al. Complete reperfusion is required for maximal benefits of mechanical thrombectomy in stroke patients. Sci Rep. 2017;7(1):11636. doi: 10.1038/s41598-017-11946-y.

15. Hall C.N., Reynell C., Gesslein B., Hamilton N.B., Mishra A., Sutherland B.A. et al. Capillary pericytes regulate cerebral blood flow in health and disease. Nature. 2014;508(7494):55–60. doi: 10.1038/nature13165.

16. Fisher M., Saver J.L. Future directions of acute ischaemic stroke therapy. Lancet Neurol. 2015;14(7):758–767. doi: 10.1016/S1474-4422(15)00054-X.

17. Lo E.H., Moskowitz M.A., Jacobs T.P. Exciting, radical, suicidal: how brain cells die after stroke. Stroke. 2005;36(2):189–192. doi: 10.1161/01.STR.0000153069.96296.fd.

18. O’Collins V.E., Macleod M.R., Donnan G.A., Horky L.L., van der Worp B.H., Howells D.W. 1,026 experimental treatments in acute stroke. Ann Neurol. 2006;59(3):467–477. doi: 10.1002/ana.20741.

19. Xiong X.Y., Liu L., Yang Q.W. Refocusing Neuroprotection in Cerebral Reperfusion Era: New Challenges and Strategies. Front Neurol. 2018;9:249. doi: 10.3389/fneur.2018.00249.

20. Chamorro А., Dirnagl U., Urra X., Planas A.M. Neuroprotection in acute stroke: targeting excitotoxicity, oxidative and nitrosative stress, and inflammation. Lancet Neurol. 2016;15(8):869–881. doi: 10.1016/S1474-4422(16)00114-9.

21. Savitz S.I., Baron J.C., Yenari M.A., Sanossian N., Fisher M. Reconsidering Neuroprotection in the Reperfusion Era. Stroke. 2017;48(12):3413–3419. doi: 10.1161/STROKEAHA.117.017283.

22. Manzanero S., Santro T., Arumugam T.V. Neuronal oxidative stress in acute ischemic stroke: sources and contribution to cell injury. Neurochem Int. 2013;62(5):712–718. doi: 10.1016/j.neuint.2012.11.009.

23. Tsai J.P., Albers G.W. Reperfusion versus recanalization: the winner is. Stroke. 2015;46(6):1433–434. doi: 10.1161/STROKEAHA.115.009268.

24. Rothman S.M., Olney J.W. Glutamate and the pathophysiology of hypoxic–ischemic brain damage. Ann Neurol. 1986;19(2):105–111. doi: 10.1002/ana.410190202.

25. Saver J.L., Starkman S., Eckstein M., Stratton S.J., Pratt F.D., Hamilton S. et al. Prehospital use of magnesium sulfate as neuroprotection in acute stroke. N Engl J Med. 2015;372(6):528–536. doi: 10.1056/NEJMoa1408827.

26. Fukuyama N., Takizawa S., Ishida H., Hoshiai K., Shinohara Y., Nakazawa H. Peroxynitrite formation in focal cerebral ischemia-reperfusion in rats occurs predominantly in the peri-infarct region. J Cereb Blood Flow Metab. 1998;18(2):123–129. doi: 10.1097/00004647-199802000-00001.

27. Pacher P., Beckman J.S., Liaudet L. Nitric oxide and peroxynitrite in health and disease. Physiol Rev. 2007;87(1):315–424. doi: 10.1152/physrev.00029.2006.

28. Shuaib A., Lees K.R., Lyden P., Grotta J., Davalos A., Davis S.M. et al. NXY- 059 for the treatment of acute ischemic stroke. N Engl J Med. 2007;357(6):562–571. doi: 10.1056/NEJMoa070240.

29. Onetti Y., Dantas A.P., Pérez B., Cugota R., Chamorro A., Planas A.M. et al. Middle cerebral artery remodeling following transient brain ischemia is linked to early postischemic hyperemia: a target of uric acid treatment. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2015;308(8):H862–H874. doi: 10.1152/ajpheart.00001.2015.

30. Llull L., Laredo C., Renú A., Perez B., Vila E., Obach V. et al. Uric acid therapy improves clinical outcome in women with acute ischemic stroke. Stroke. 2015;46(8):2162–2167. doi: 10.1161/STROKEAHA.115.009960.

31. Amaro S., Llull L., Renú A., Laredo C., Perez B., Vila E. et al. Uric acid improves glucose-driven oxidative stress in human ischemic stroke. Ann Neurol. 2015;77(5):775–783. doi: 10.1002/ana.24378.

32. Feng S., Yang Q., Liu M., Li W., Yuan W., Zhang S. et al. Edaravone for acute ischemic stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2011;(12):CD007230. doi: 10.1002/14651858.CD007230.pub2.

33. Miyaji Y., Yoshimura S., Sakai N., Yamagami H., Egashira Y., Shirakawa M. et al. Effect of edaravone on favorable outcome in patients with acute cerebral large vessel occlusion: subanalysis of RESCUE-Japan Registry. Neurol Med Chir (Tokyo). 2015;55(3):241–247. doi: 10.2176/nmc.ra.2014-0219.

34. Enomoto M., Endo A., Yatsushige H., Fushimi K., Otomo Y. Clinical Effects of Early Edaravone Use in Acute Ischemic Stroke Patients Treated by Endovascular Reperfusion Therapy. Stroke. 2019;50(3):652–658. doi: 10.1161/STROKEAHA.118.023815.

35. Kobayashi S., Fukuma S., Ikenoue T., Fukuhara S., Kobayashi S. Effect of Edaravone on Neurological Symptoms in Real-World Patients With Acute Ischemic Stroke. Stroke. 2019;50(7):1805–1811. doi: 10.1161/STROKEAHA.118.024351.

36. Ejaz S., Emmrich J.V., Sitnikov S.L., Hong Y.T., Sawiak S.J., Fryer T.D. et al. Normobaric hyperoxia markedly reduces brain damage and sensorimotor deficits following brief focal ischaemia. Brain. 2016;139(3):751–764. doi: 10.1093/brain/awv391.

37. Padma M.V., Bhasin A., Bhatia R., Garg A., Singh M.B., Tripathi M., Prasad K. Normobaric oxygen therapy in acute ischemic stroke: a pilot study in Indian patients. Ann Indian Acad Neurol. 2010;13(4):284–288. doi: 0.4103/0972-2327.74203.

38. Singhal A.B., Benner T., Roccatagliata L., Koroshetz W.J., Schaefer P.W., Lo E.H. et al. A pilot study of normobaric oxygen therapy in acute ischemic stroke. Stroke. 2005;36(4):797–802. doi: 10.1161/01.STR.0000158914.66827.2e.

39. Landman T.R.J., Schoon Y., Warlé M.C., de Leeuw F-E., Thijssen D.H.J. Remote Ischemic Conditioning as an Additional Treatment for Acute Ischemic Stroke. Stroke. 2019;50(7):1934–1939. doi: 10.1161/STROKEAHA.119.025494.

40. Hess D.C., Blauenfeldt R.A., Andersen G., Hougaard K.D., Hoda M.N., Ding Y., Ji X. Remote ischaemic conditioning-a new paradigm of self-protection in the brain. Nat Rev Neurol. 2015;11(12):698–710. doi: 10.1038/nrneurol.2015.223.

41. Hougaard K.D., Hjort N., Zeidler D., Sørensen L., Nørgaard A., Hansen T.M. et al. Remote ischemic perconditioning as an adjunct therapy to thrombolysis in patients with acute ischemic stroke: a randomized trial. Stroke. 2014;45(1):159–167. doi: 10.1161/STROKEAHA.113.001346.

42. England T.J., Hedstrom A., O’Sullivan S., Donnelly R., Barrett D.A., Sarmad S. et al. RECAST (Remote Ischemic Conditioning After Stroke Trial): a pilot randomized placebo controlled phase II trial in acute ischemic stroke. Stroke. 2017;48(5):1412–1415. doi: 0.1161/STROKEAHA.116.016429.

43. Meng R., Asmaro K., Meng L., Liu Y., Ma C., Xi C. et al. Upper limb ischemic preconditioning prevents recurrent stroke in intracranial arterial stenosis. Neurology. 2012;79(18):1853–1861. doi: 10.1212/WNL.0b013e318271f76a.

44. Meng R., Ding Y., Asmaro K., Brogan D., Meng L., Sui M. et al. Ischemic conditioning is safe and effective for octo- and nonagenarians in stroke prevention and treatment. Neurotherapeutics. 2015;12:667–677. doi: 10.1007/s13311-015-0358-6.

45. Кулеш А.А., Дробаха В.Е., Шестаков В.В. Церебральная болезнь мелких сосудов: классификация, клинические проявления, диагностика и особенности лечения. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2019;11(3S):4–17. doi: 10.14412/2074-2711-2019-3S-4-17.

46. Mi T., Yu F., Ji X., Sun Y., Qu D. The interventional effect of remote ischemic preconditioning on cerebral small vessel disease: a pilot randomized clinical trial. Eur Neurol. 2016;76(1–2):28–34. doi: 10.1159/000447536.

47. Wang Y., Meng R., Song H., Liu G., Hua Y., Cui D. et al. Remote ischemic conditioning may improve outcomes of patients with cerebral small-vessel disease. Stroke. 2017;48(11):3064–3072. doi: 0.1161/STROKEAHA.117.017691.

48. Zhao W., Zhang J., Sadowsky M.G., Meng R., Ding Y., Ji X. Remote ischaemic conditioning for preventing and treating ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2018;7(7):CD012503. doi: 10.1002/14651858.CD012503.pub2.

49. Pico F., Rosso C., Meseguer E., Chadenat M-L., Cattenoy A., Aegerter P. et al. A multicenter, randomized trial on neuroprotection with remote ischemic per-conditioning during acute ischemic stroke: the REmote iSchemic Conditioning in acUtE BRAin INfarction study protocol. Int J Stroke. 2016;11(8):938–943. doi: 10.1177/1747493016660098.

50. Kurisu K., Yenari M.A. Therapeutic hypothermia for ischemic stroke; pathophysiology and future promise. Review. Neuropharmacology. 2018;134(B):302–309. doi: 10.1016/j.neuropharm.2017.08.025.

51. Lyden P.D., Allgren R.L., Ng K., Akins P., Meyer B., Al-Sanani F. et al. Intravascular Cooling in the Treatment of Stroke (ICTuS): early clinical experience. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2005;14(3):107–114. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2005.01.001.

52. Hemmen T.M., Raman R., Guluma K.Z., Meyer B.C., Gomes J.A., Cruz-Flores S. et al. Intravenous thrombolysis plus hypothermia for acute treatment of ischemic stroke (ICTuS-L): final result Results of the ICTuS 2 Trial (Intravascular Cooling in the Treatment of Stroke 2). Therapeutic hypothermia for ischemic stroke; pathophysiology and future promise. Stroke. 2010;41(10):2265–2270. doi: 10.1161/STROKEAHA.110.592295.

53. Bornstein N.M., Saver J.L., Diener H.C., Gorelick P.B., Shuaib A., Solberg Y. et al. Sphenopalatine Ganglion Stimulation to Augment Cerebral Blood Flow. Stroke. 2019;STROKEAHA118024582. doi: 10.1161/STROKEAHA.118.024582.

54. Bornstein N.M., Saver J.L., Diener H.C., Gorelick P.B., Shuaib A., Solberg Y. et al. An injectable implant to stimulate the sphenopalatine ganglion for treatment of acute ischaemic stroke up to 24 h from onset (ImpACT 24B): an international, randomised, double-blind, sham controlled, pivotal trial. Lancet. 2019;394(10194):219–229. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31192-4.

55. Gutiérrez-Fernández M., Rodríguez-Frutos B., Fuentes B., Vallejo-Cremades M.T., Alvares-Grech J., Expósito-Alcaide M., Díez-Tejedorab E. CDP-choline treatment induces brain plasticity markers expression in experimental animal stroke. Neurochem Int. 2012;60(3):310–317. doi: 10.1016/j.neuint.2011.12.015.

56. Alvarez-Sabín J., Román G.C. The role of citicoline in neuroprotection and neurorepair in ischemic stroke. Brain Sci. 2013;3(3):1395–1414. doi: 10.3390/brainsci3031395.

57. Hurtado O., Cárdenas A., Pradillo, J.M., Morales J.R., Ortego F., Sobrino T. et al. A chronic treatment with CDP-choline improves functional recovery and increases neuronal plasticity after experimiental stroke. Neurobiol Dis. 2007;26(1):105–111. doi: 10.1016/j.nbd.2006.12.005.

58. Hurtado O., Lizasoain I., Moro M.Á. Neuroprotection and recovery: recent data at the bench on citicoline. Stroke. 2011;42(1):33–35. doi: 10.1161/STROKEAHA.110.597435.

59. Sobrino T., Rodríguez-González R., Blanco M., Brea D., Perez-Mato M., Rodríguez-Yáñez M. et al. CDP-choline treatment increases circulating endotelial progenitor cells in acute ischemic stroke. Neurol Res. 2011;33(6):572–577. doi: 10.1179/016164110X12807570510176.

60. Diederich K., Frauenknecht K., Minnerup J., Schneider B.K., Schmidt A., Altach E. et al. Citicoline enhances neuroregenerative processes after experimental stroke in rats. Stroke. 2012;43(7):1931–1940. doi: 10.1161/STROKEAHA.112.654806.

61. Kuprinski J., Abudawood M., Matou-Nasri S., Al-Baradie R., Petcu E.B., Justicia C. et al. Citicoline induces angiogenesis improving survival of vascular/human brain microvessel endothelial cells through pathways involving ERK1/2 and insulin receptor substrate-1. Vasc Cell. 2012;4(1):20. doi: 10.1186/2045-824X-4-20.

62. Bramanti V., Campisi A., Tomassoni D., Li Volti G., Caccamo D., Gannavó G. et al. Effect of acetylcholine precursors on proliferation and differentiation of astroglial cells in primary cultures. Neurochem Res. 2008;33(12):2601–2608. doi: 10.1007/s11064-008-9829-z.

63. Clark W., Warach S., Pettigrew L., Gammans R.E., Sabounjian L.A. A randomized dose-response trial of citicoline in acute ischemic stroke patients. Neurology. 1997;49(3):671–678. doi: 10.1212/wnl.49.3.671.

64. Clark W., Wechsler L., Sabounjian L., Schwiderski U. A phase III randomized efficacy trial of 2000 mg citicoline in acute ischemic stroke patients. Neurology. 2001;57(9):1595–1602. doi: 10.1212/wnl.57.9.1595.

65. Clark W., Williams B., Selzer K., Zweifler R.M., Sabounjian L.A., Gammans R.E. A Randomized Efficacy Trial of Citicoline in Patients With Acute Ischemic Stroke. Stroke. 1999;30(12):2592–2597. doi: 10.1161/01.str.30.12.2592.

66. Dávalos A., Castillo J., Alvarez-Sabín J., Secades J.J., Mercadal J., López S. et al. Oral citicoline in acute ischemic stroke: an individual patient data pooling analysis of clinical trials. Stroke. 2002;33(12):2850–2857. doi: 10.1161/01.str.0000038691.03334.71.

67. Saver J.L. Citicoline: update on a promising and widely available agent for neuroprotection and neurorepair. Rev Neurol Dis. 2008;5(4):167–177. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19122569.

68. Dávalos A., Alvarez-Sabín J., Castillo J., Diez-Tejedor E., Ferro J., Martínez-Vila E. et al. International Citicoline Trial on acUte Stroke (ICTUS) trial investigators. Citicoline in the treatment of acute ischaemic stroke: an international, randomised, multicentre, placebo-controlled study (ICTUS trial). Lancet. 2012;380(9839):349–357. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60813-7.

69. Сергеев Д.В., Домашенко М.А., Пирадов М.А. Фармакологическая нейропротекция при ишемическом инсульте в реальных клинических условиях. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017;117(4):86–91. doi: 10.17116/jnevro20171174186-91.

70. Secades J.J., Alvarez-Sabín J., Castillo J., Diez-Tejedor E., Martinez-Vila E., Rios J., Oudovenko N. Citicoline for Acute Ischemic Stroke: A Systematic Review and Formal Meta-analysis of Randomized, Double-Blind, and Placebo-Controlled Trials. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2016;25(8):1984–1996. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2016.04.010.

71. Скворцова В.И., Шетова И.М., Какорина Е.П., Камкин Е.Г., Бойко Е.Л., Дашьян В.Г., Крылов В.В. Организация помощи пациентам с инсультом в России. Итоги 10 лет реализации Комплекса мероприятий по совершенствованию медицинской помощи пациентам с острыми нарушениями мозгового кровообращения. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2018;12(3):5–12. doi: 10.25692/ACEN.2018.3.1.

72. Alvarez-Sabín J., Santamarina E., Maisterra O., Jacas C., Molina C., Quintana M. Long-Term Treatment with Citicoline Prevents Cognitive Decline and Predicts a Better Quality of Life after a First Ischemic Stroke. Int J Mol Sci. 2016;17(3):390. doi: 10.3390/ijms17030390.


Для цитирования:


Кулеш А.А. Современная концепция нейропротективной терапии в остром периоде ишемического инсульта. Медицинский Совет. 2020;(11):82-91. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-11-82-91

For citation:


Kulesh A.A. The modern concept of neuroprotective therapy in the acute period of ischemic stroke. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2020;(11):82-91. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-11-82-91

Просмотров: 84


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2079-701X (Print)
ISSN 2658-5790 (Online)