Прогресс неинвазивной диагностики фиброза печени: обзор современных лабораторных методик

Диагностика фиброза и цирроза печени традиционно проводится с помощью биопсии. Тем не менее за последние десятилетия учеными во всем мире показано, что принятый «золотой стандарт диагностики» – морфологическая оценка биоптата – имеет ряд ограничений. Поиск неинвазивных техник диагностики фиброза привел к разработке множества шкал с применением лабораторных маркеров. Неинвазивные методы диагностики более безопасны для пациента по сравнению с биопсией печени. Кроме того, они могут быть проведены повторно в динамике, чтобы оценить состояние печени в течение длительного времени. Большинство доступных в настоящее время неинвазивных методик диагностики значительно дешевле принятого «золотого стандарта». Их практическое использование растет с каждым годом, и в ряде стран частота выполнения биопсии печени при вирусных гепатитах B и C неуклонно снижается благодаря развитию систем сывороточной и визуализационной диагностики. Недавние исследования свидетельствуют о том, что оценка степени фиброза неинвазивными методами является такой же точной, как и морфологическое исследование. В последние годы в качестве неинвазивной диагностики стадий фиброза печени рассматривают ряд сывороточных маркеров, среди которых наибольшее число исследований посвящено гиалуроновой кислоте, коллагену IV типа, а также их комбинации с различными общепринятыми лабораторными тестами. Новейшие неинвазивные техники в ближайшем будущем произведут значимый сдвиг парадигмы в оценке печеночного фиброза. В данном обзоре мы проанализировали широко используемые, а также экспериментальные лабораторные методики, используемые в диагностике степени фиброза печени.

1. Lurie Y., Webb M., Cytter-Kuint R., Shteingart S., Lederkremer G.Z. Noninvasive diagnosis of liver fibrosis and cirrhosis. World J Gastroenterol. 2015;21(41):11567–11583. doi: 10.3748/wjg.v21.i41.11567.

2. Ahmad W., Ijaz B., Gull S., Asad S., Khaliq S., Jahan S. et al. A brief review on molecular, genetic and imaging techniques for HCV fibrosis evaluation. Virol J. 2011;8:53. doi: 10.1186/1743-422X-8-53.

3. Liu T., Wang X., Karsdal M.A., Leeming D.J., Genovese F. Molecular serum markers of liver fibrosis. Biomark Insights. 2012;7:105–117. doi: 10.4137/BMI.S10009.

4. Castera L., Pinzani M. Biopsy and non-invasive methods for the diagnosis of liver fibrosis: does it take two to tango? Gut. 2010;59(7):861–866. doi: 10.1136/gut.2010.214650.

5. Gressner O.A., Gao C. Monitoring fibrogenic progression in the liver. Clin Chim Acta. 2014;433:111–122. doi: 10.1016/j.cca.2014.02.021.

6. Adams L.A. Non-invasive diagnosis of fibrosis in NAFLD, how reliable is it? EASL postgraduate course metabolic liver disease. In: Dufour J.-F., Ratziu V., Tilg H. (eds.). The International Liver Congressä 2015. Vienna, Austria, April 22–23, 2015; 2015. 112 p. Available at: https://pdfs.semanticscholar.org/54d1/afbfc2632f6a7c5bd15373f32550a86518b1.pdf.

7. McPherson S., Stewart S.F., Henderson E., Burt A.D., Day C.P. Simple noninvasive fibrosis scoring systems can reliably exclude advanced fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Gut. 2010;59(9):1265–1269. doi: 10.1136/gut.2010.216077.

8. Lin Z.H., Xin Y.N., Dong Q.J., Wang Q., Jiang X.J., Zhan S.H. et al. Performance of the aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index for the staging of hepatitis C-related fibrosis: an updated meta-analysis. Hepatology. 2011;53(3):726–736. doi: 10.1002/hep.24105.

9. Zhu X., Wang L.C., Chen E.Q., Chen X.B., Chen L.Y., Liu L. et al. Prospective evaluation of FibroScan for the diagnosis of hepatic fibrosis compared with liver biopsy/AST platelet ratio index and FIB-4 in patients with chronic HBV infection. Dig Dis Sci. 2011;56(9):2742–2749. doi: 10.1007/s10620-011-1659-1.

10. Usluer G., Erben N., Aykin N., Dagli O., Aydogdu O., Barut S. et al. Comparison of non-invasive fibrosis markers and classical liver biopsy in chronic hepatitis C. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2012;31:1873–1878. doi: 10.1007/s10096-011-1513-6.

11. Martin J., Khatri G., Gopal P., Singal A.G. Accuracy of ultrasound and noninvasive markers of fibrosis to identify patients with cirrhosis. Dig Dis Sci. 2015;60(6):1841–1847. doi: 10.1007/s10620-015-3531-1.

12. Haseltine E.L., Penney M.S., George S., Kieffer T.L. Successful treatment with telaprevir-based regimens for chronic hepatitis C results in significant improvements to serum markers of liver fibrosis. J Viral Hepat. 2015;22(9):701–707. doi: 10.1111/jvh.12382.

13. Papastergiou V., Stampori M., Lisgos P., Pselas C., Prodromidou K., Karatapanis S. Durability of a sustained virological response, late clinical sequelae, and long-term changes in aspartate aminotransferase to the platelet ratio index after successful treatment with peginterferon/ribavirin for chronic hepatitis C: a prospective study. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2013;25(7):798–805. doi: 10.1097/MEG.0b013e32835eb8bf.

14. Tapper E.B., Krajewski K., Lai M., Challies T., Kane R., Afdhal N., Lau D. Simple non-invasive biomarkers of advanced fibrosis in the evaluation of non-alcoholic fatty liver disease. Gastroenterol Rep (Oxf). 2014;2(4):276– 280. doi: 10.1093/gastro/gou034.

15. Xiao G., Yang J., Yan L. Comparison of diagnostic accuracy of aspartate aminotransferase to platelet ratio index and fibrosis-4 index for detecting liver fibrosis in adult patients with chronic hepatitis B virus infection: a systemic review and meta-analysis. Hepatology. 2015;61(1):292–302. doi: 10.1002/hep.27382.

16. Stibbe K.J., Verveer C., Francke J., Hansen B.E., Zondervan P.E., Kuipers E.J. et al. Comparison of noninvasive assessment to diagnose liver fibrosis in chronic hepatitis B and C patients. Scand J Gastroenterol. 2011;46(7– 8):962–972. doi: 10.3109/00365521.2011.574725.

17. Шептулина А.Ф., Широкова Е.Н., Ивашкин В.Т. Неинвазивные методы диагностики фиброза печени у больных первичным билиарным циррозом и первичным склерозирующим холангитом: роль непрямых сывороточных маркеров. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2016;26(3):52–63. doi: 10.22416/1382-4376-2016-26-3-52-63.

18. Poynard T., Ngo Y., Munteanu M., Thabut D., Ratziu V. Noninvasive Markers of Hepatic Fibrosis in Chronic Hepatitis B. Curr Hepat Rep. 2011;10(2):87– 97. doi: 10.1007/s11901-011-0096-0.

19. Poynard T., Moussalli J., Munteanu M., Thabut D., Lebray P., Rudler M. et al. Slow regression of liver fibrosis presumed by repeated biomarkers after virological cure in patients with chronic hepatitis C. J Hepatol. 2013;59(4):675–683. doi: 10.1016/j.jhep.2013.05.015.

20. Chou R., Wasson N. Blood tests to diagnose fibrosis or cirrhosis in patients with chronic hepatitis C virus infection: a systematic review. Ann Intern Med. 2013;158(11):807–820. doi: 10.7326/0003-4819-158-11-201306040-00005.

21. Щекотова А.П., Булатова И.А., Ройтман А.П. Чувствительность и специфичность определения гиалуроновой кислоты, коэффициента де Ритиса и васкулоэндотелиального фактора роста для диагностики хронического гепатита и цирроза печени. Пермский медицинский журнал. 2013;(4):84–90. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=20226896.

22. Boursier J., Brochard C., Bertrais S., Michalak S., Gallois Y., Fouchard-Hubert I. et al. Combination of blood tests for significant fibrosis and cirrhosis improves the assessment of liver-prognosis in chronic hepatitis C. Aliment Pharmacol Ther. 2014;40(2):178–188. doi: 10.1111/apt.12813.

23. Valva P., Casciato P., Diaz Carrasco J.M., Gadano A., Galdame O., Galoppo M.C. et al. The role of serum biomarkers in predicting fibrosis progression in pediatric and adult hepatitis C virus chronic infection. PLoS One. 2011;6(8):e23218. doi: 10.1371/journal.pone.0023218.

24. European Association for Study of Liver; Asociacion Latinoamericana para el Estudio del Higado. EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Noninvasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis. Journal of Hepatology. 2015;63(1):237–264. doi: 10.1016/j.jhep.2015.04.006.

25. Li F., Zhu C.L., Zhang H., Huang H., Wei Q., Zhu X., Cheng X.Y. Role of hyaluronic acid and laminin as serum markers for predicting significant fibrosis in patients with chronic hepatitis B. Braz J Infect Dis. 2012;16(1):9–14. doi: 10.1016/S1413-8670(12)70267-2.

26. Lavallard V.J., Bonnafous S., Patouraux S., Saint-Paul M.C., Rousseau D., Anty R. et al. Serum markers of hepatocyte death and apoptosis are non invasive biomarkers of severe fibrosis in patients with alcoholic liver disease. PLoS One. 2011;6(3):e17599. doi: 10.1371/journal.pone.0017599.

27. Liu X., Wan X., Li Z., Lin C., Zhan Y., Lu X. Golgi protein 73(GP73), a useful serum marker in liver diseases. Clin Chem Lab Med. 2011;49(8):1311–1316. doi: 10.1515/CCLM.2011.640.

28. Morota K., Nakagawa M., Sekiya R., Hemken P.M., Sokoll L.J., Elliott D. et al. A comparative evaluation of Golgi protein-73, fucosylated hemopexin, α-fetoprotein, and PIVKAII in the serum of patients with chronic hepatitis, cirrhosis, and hepatocellular carcinoma. Clin Chem Lab Med. 2011;49(4):711–718. doi: 10.1515/CCLM.2011.097.

29. Булатова И.А., Щекотова А.П., Насибуллина Н.И., Падучева С.В., Щекотов В.В. Лабораторные маркеры поражения печени при хроническом гепатите C. Современные технологии в медицине. 2017;9(3):87–92. Режим доступа: https://readera.ru/14317125.

30. Aoki Y., Sugiyama M., Murata K., Yoshio S., Kurosaki M., Hashimoto S. et al. Association of serum IFN-λ3 with inflammatory and fibrosis markers in patients with chronic hepatitis C virus infection. J Gastroenterol. 2015;50(8):894–902. doi: 10.1007/s00535-014-1023-2.

31. Cheung K.J., Tilleman K., Deforce D., Colle I., Moreno C., Gustot T., Van Vlierberghe H. Usefulness of a novel serum proteome-derived index FI-PRO (fibrosis-protein) in the prediction of fibrosis in chronic hepatitis C. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2011;23(8):701–710. doi: 10.1097/MEG.0b013e3283471b74.

32. Ho A.S., Cheng C.C., Lee S.C., Liu M.L., Lee J.Y., Wang W.M., Wang C.C. Novel biomarkers predict liver fibrosis in hepatitis C patients: alpha 2 macroglobulin, vitamin D binding protein and apolipoprotein AI. J Biomed Sci. 2010;17(1):58. doi: 10.1186/1423-0127-17-58.

33. Ito K., Kuno A., Ikehara Y., Sugiyama M., Saito H., Aoki Y. et al. LecT-Hepa, a glyco-marker derived from multiple lectins, as a predictor of liver fibrosis in chronic hepatitis C patients. Hepatology. 2012;56(4):1448–1456. doi: 10.1002/hep.25815.

34. Qu Y., Gao C.F., Zhou K., Zhao Y.P., Xu M.Y., Lu L.G. Serum N-glycomic markers in combination with panels improves the diagnosis of chronic hepatitis B. Ann Hepatol. 2012;11(2):202–212. Available at: https://europepmc.org/article/med/22345337.

35. Cho H.J., Kim S.S., Ahn S.J., Park J.H., Kim D.J., Kim Y.B. et al. Serum transferrin as a liver fibrosis biomarker in patients with chronic hepatitis B. Clin Mol Hepatol. 2014;20(4):347–354. doi: 10.3350/cmh.2014.20.4.347.

36. Gangadharan B., Antrobus R., Chittenden D., Rossa J., Bapat M., Klenerman P. et al. New approaches for biomarker discovery: the search for liver fibrosis markers in hepatitis C patients. J Proteome Res. 2011;10(5):2643–2650. doi: 10.1021/pr101077c.

37. Du S., Mao Y., Tong J., Li F., Che L., Li S. et al. A novel liver function evaluation system using radiopharmacokinetic modeling of technetium-99m-DTPA-galactosyl human serum albumin. Nucl Med Commun. 2013;34(9):893– 899. doi: 10.1097/MNM.0b013e328362e7c7.

38. Benyair R., Kondratyev M., Veselkin E., Tolchinsky S., Shenkman M., Lurie Y., Lederkremer G.Z. Constant serum levels of secreted asialoglycoprotein receptor sH2a and decrease with cirrhosis. World J Gastroenterol. 2011;17(48):5305–5309. doi: 10.3748/wjg.v17.i48.5305.

39. Veselkin E., Kondratyev M., Lurie Y., Ron E., Santo M., Reif S. et al. A secreted form of the asialoglycoprotein receptor, sH2a, as a novel potential noninvasive marker for liver fibrosis. PLoS One. 2011;6(11):e27210. doi: 10.1371/journal.pone.0027210.