Тромботические заболевания и состояния – диагностика и контроль антикоагулянтной терапии

Лабораторные методы являются очень важной частью обследования пациентов с тромботическими заболеваниями, часто ставящими последнюю точку в определении диагноза, а в некоторых случаях даже определяющими этот диагноз. Представленный обзор тромботических заболеваний и состояний, а также лабораторных методов их диагностики позволяет дифференцировать данные состояния на лабораторном этапе обследования и подобрать правильную специфическую терапию, в первую очередь антитромботическую.

В данном обзоре отражены основные нозологические формы, причины развития тромботических заболеваний и состояний, а также методы их диагностики с использованием реагентов и тест-систем ведущего отечественного производителя реагентов для диагностики системы гемостаза НПО «Ренам» МБООИ «Общество больных гемофилией». Рассмотрены механизмы развития таких состояний и заболеваний, как тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), гиперкоагуляционный синдром (ГКС), синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), наследственные и приобретенные тромбофилии (дефицит антитромбинома III, протеинов С и S, резистентность фактора Vа к активированному протеину С и др.), антифосфолипидный синдром (АФС), а также осложнения антикоагулянтной терапии (гепарининдуцированная тромбоцитопения (ГИТ), кумариновые некрозы и пр.). Представлены лабораторные критерии тромботических состояний. Дан обзор наиболее широко используемых антикоагулянтных препаратов и методы их контроля – это антагонисты витамина К (оральные антикоагулянты, ОАК), нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НФГ), фондапаринукс, прямые или новые оральные антикоагулянты (НОАК или ПОАК). Представлены лабораторные критерии тромботических состояний. Подробно описаны методы определения Д-димера в крови, а также методы измерения антиХа- и антиIIa-активности гепарина.

Данная совместная работа ведущих сотрудников научно-производственного отдела «Ренам» МБООИ «Общество больных гемофилией» и ФГБУ НМИЦ гематологии МЗ РФ отражает необходимость научно-практического взаимодействия клиницистов, врачей-лаборантов и производителей реагентов и тест-систем для выработки наиболее чувствительных, специфических, точных и удобных методов диагностики заболеваний и контроля терапии. 

1. Gremmel T., Ay C., Seidinger D., Pabinger I., Panzer S., Koppensteiner R. Soluble p-selectin, D-dimer, and highsensitivity C-reactive protein after acute deep vein thrombosis of the lower limb. J Vasc Surg. 2011;54(6S):48–55. doi: 10.1016/j.jvs.2011.05.097.

2. Папаян Л.П., Князева Е.С. D-димер в клинической практике. М.: Инсайт полиграфик; 2002. Режим доступа: https://bondaroksana.ucoz.ru/publ/klinicheskaja_laboratornaja_diagnostika/biokhimija/d_dimer_v_klinicheskoj_praktike/3-1-0-21.

3. Wakai A., Cleeson A., Writer D. Role of fibrin D-dimer testing in emergency medicine. Emerg Med J. 2003;20(4):319–325. doi: 10.1136/emj.20.4.319.

4. Di Nisio M., Squizzato A., Rutjes A.W.S., Büller H.R., Zwinderman A.H., Bossuyt P.M. Diagnostic accuracy of D-dimer test for exclusion of venous thromboembolism: a systematic review. J Thromb Haemost. 2007;5(2):296– 304. doi: 10.1111/j.1538-7836.2007.02328.x.

5. Васильев С.А., Виноградов В.Л., Берковский А.Л., Маркова М.Л. D-димер – диагностический и прогностический маркер тромботических заболеваний. В: Геморрагические диатезы, тромбозы, тромбофилии: сборник научных трудов научно-практической конференции с международным участием. Киров, 7–8 октября 2014 г. Киров: Аверс Плюс; 2014. С. 15–26. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/d-dimer-diagnosticheskiy-i-prognosticheskiy-marker-tromboticheskihzabolevaniy.

6. Guidelines on diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J. 2000;21(16):1301–1336. doi: 10.1053/euhj.2000.2250.

7. Konstantinides S.V., Torbicki A., Agnelli G., Danchin N., Fitzmaurice D., Galiè N. et al. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism: The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2014;35(43):3033–3080. doi: 10.1093/eurheartj/ehu283.

8. Европейское общество кардиологов. Рекомендации ESC по диагностике и ведению пациентов с острой эмболией системы легочной артерии 2014. Российский кардиологический журнал. 2015;(8):67–110. doi: 10.15829/1560-4071-2015-8-67-110.

9. Olson J.D, Adcock D.M., Bush T.A., Moerloose P., Gardner C., Ginyard V.R. et al. Quantitative D-Dimer for exclusion venous thromboembolic disease. Approved Guideline. H59-A. 2011;31(6):1–31. Available at: https://clsi.org/ media/1387/h59a_sample.pdf.

10. Wells P.S., Owen C., Doucette S., Fergusson D., Tran H. Does this patient have deep vein thrombosis? JAMA. 2006;295(2):199–207. doi: 10.1001/jama.295.2.199.

11. Adam S.S., Key N.S., Greenberg C.S. D-dimer antigen: current concepts and future prospects. Blood. 2009;113(13):2878–2887. doi: 10.1182/blood2008-06-165845.

12. Amiral J. Molecular markers in thrombosis and hemostasis. Clin Appl Thromb Hemost. 1997;3(2):71–81. doi: 10.1177/107602969700300201.

13. Tripodi A. d-Dimer Testing in Laboratory Practice. Clinical Chem. 2011;57(9):1256–1262. doi: 10.1373/clinchem.2011.166249.

14. Воробьев А.И., Городецкий В.М., Васильев С.А. Гиперкоагуляционный синдром: патогенез, диагностика, лечение. Терапевтический архив. 2002;(7):73–76. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=23402844.

15. Воробьев А.И., Городецкий В.М., Шулутко Е.М., Васильев С.А. Острая массивная кровопотеря. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2001.

16. Калинина И.И., Гржимоловский А.В., Шавлохов В.С., Карагюлян С.Р., Рыжко В.В., Щербакова О.В. и др. Катастрофический антифосфолипидный синдром. Гематология и трансфузиология. 2008;53(1):38–43. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=10335722.

17. Васильев С.А., Виноградов В.Л., Смирнов А.Н., Погорельская Е.П., Маркова М.Л. Тромбозы и тромбофилии: классификация, диагностика, лечение, профилактика. РМЖ. 2013;(17):896–901. Режим доступа: https://www.rmj.ru/articles/gematologiya/Trombozy_i_trombofilii_klassifikaciya_diagnostika_lechenie_profilaktika.

18. Васильев С.А., Виноградов В.Л. Роль наследственности в развитии тромбозов. Тромбоз, гемостаз и реология. 2007;(3):3–14. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=13058818&.

19. Воробьев А.И., Васильев С.А., Городецкий В.М., Шевелев А.А., Горгидзе Л.А., Кременецкая О.С., Шкловский-Корди Н.Е. Гиперкоагуляционный синдром: классификация, патогенез, диагностика, терапия. Гематология и трансфузиология. 2016;61(3):116–122. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-3-116-122.

20. Toh С.H., Hoots W.R. The scoring system of the Scientific and Standardization Committee on disseminated intravascular coagulation of the International Society on Thrombosis and Haemostasis: a 5-year overview. J Thromb Haemost. 2007;5(3):604–606. doi: 10.1111/j.1538-7836.2007.02313.x.

21. Hyman D.M., Soff G.A., Kampel L.J. Disseminated intravascular coagulation with excessive fibrinolysis in prostate cancer: a case series and review of the literature. Oncology. 2011;81(2):119–125. doi: 10.1159/000331705.

22. Colman R.W., Marder V.J., Clowes A.W., Goldhaber S.Z., Marder V.J., George J.N. (eds.). Hemostasis and thrombosis. Basic principles and clinical practice. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2006. 1827 р.

23. Buller H.R., Sohne M., Middeldorp S. Treatment of venous thromboembolism. J Thromb Haem. 2005;3(8):1554–1560. doi: 10.1111/j.1538-7836.2005.01414.x.

24. Khan S., Dickerman J.D. Hereditary thrombophilia. Thromb J. 2006;4:15–38. doi: 10.1186/1477-9560-4-15.

25. Bertina R.M., Koeleman B.P.C., Koster T., Rosendaal F.R., Dirven R.J., de Ronde Y. et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature. 1994;369(6475):64–67. doi: 10.1038/369064a0.

26. Берковский А.Л., Калашникова Л.А., Сергеева Е.В., Суворов А.В., Качалова Н.Д., Васильев Е.Б. и др. Диагностика волчаночного антикоагулянта. М.; 2017. Режим доступа: http://new.renam.ru/wp-content/uploads/2017/02/%D0%92%D0%90-%D0%BC%D0%B5%D1%82%D0%BE%D0%B4%D0%B8%D1%87%D0%BA%D0%B0_%D0%98%D1%81%D0%BF%D 1%80%D0%B0%D0%B2%D0%BB%D0%B5%D0%BD%D0%B8%D0%B5.pdf.

27. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Баймурадова С.М., Долгушина Н.В., Юдаева Л.С., Хизроева Д.Х., Акиньшина С.В. Антифосфолипидный синдром – иммунная тромбофилия в акушерстве и гинекологии. М.; 2007. 456 с.

28. Bertina R.M. Ptotein C activity and antigen. In: Jespersen J., Bertina R.M., Haverkate F. (eds.). Laboratory Techniques in Thrombosis – a Manual. Kluwer Acadimic Publishers; 1999, pp. 129–139. Available at: https://www.springer.com/gp/book/9780792353171.

29. Бурячковская Л.И., Ломакин Н.В., Сумароков А.Б., Широков Е.А. Эффективность и безопасность антитромботической терапии. Шкалы и алгоритмы. Клинические рекомендации. 2018. Режим доступа: http://antitromb.ru/wp-content/uploads/2019/02/%D0%A8%D0%BA%D0%B0%D 0%BB%D1%8B-%D0%B8-%D0%B0%D0%BB%D0%B3%D0%BE%D1%80%D 0%B8%D1%82%D0%BC%D1%8B-%D0%B0%D0%BD%D1%82%D0%B8%D1%82%D1%80%D0%BE%D0%BC%D0%B1%D0%BE%D1%82%D0%B8%D1%87%D0%B5%D1%81%D0%BA%D0%BE%D0%B9-%D1%82%D0%B5%D1%80%D0%B0%D0%BF%D0%B8%D0%B8.pdf.

30. Панченко Е.П., Явелов И.С., Грацианский Н.А., Кропачева Е.С., Аверков О.В., Барбараш О.Л. и др. Антитромботическая терапия у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза. Рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов и Национального общества по атеротромбозу. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009;8(6). Режим доступа: https://scardio.ru/en/guidelines/rsc_guidelines/nacionalnye_rekomendacii_po_antitromboticheskoy_terapii_u_bolnyh_so_stabilnymi_proyavleniyami_aterotromboza.

31. Вавилова Т.В. Лабораторные исследования в мониторинге антитромботической терапии. Новости хирургии. 2010;18(3):150–161. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/laboratornye-issledovaniya-vmonitoringe-antitromboticheskoy-terapii.

32. Берковский А.Л., Сергеева Е.В., Суворов А.В., Мелкумян А.Л., Козлов А.А., Нешкова Е.А., Яровая Г.А. Методы измерения активности гепарина. М.: ГБОУ ДПО РМАПО; 2015. 64 с. Режим доступа: http://www.renam.ru/wp-content/uploads/2017/02/Metody-opredeleniya-aktivnosti-geparina.-2015.pdf.

33. Van der Velde E.A., Poller L. The APTT Monitoring of Heparin – The ISTH/ ICSH. Collaborative Study. Thromb Haemos. 1995;73(1):73–81. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7740500.

34. Greaves M. Limitations of the laboratory monitoring of heparin therapy. Scientific and Standardization Committee Communications: on behalf of the Control of Anticoagulation Subcommittee of the Scientific and Standardization Committee of the International Society of Thrombosis and Haemostasis. Thromb Haemost. 2002;87(1):163–164. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11848446.

35. Blackmer A.B., Oertel M.D., Valgus J.M. Fondaparinux and the management of heparin-induced thrombocytopenia: the journey continues. Ann Pharmacother. 2009;43(10):1636–1646. doi: 10.1345/aph.1M136.

36. Ten Cate H., Henskens Y.M., Lancé M.D. Practical guidance on the use of laboratory testing in the management of bleeding in patients receiving direct oral anticoagulants. Vasc Health Risk Manag. 2017;13:457–467. doi: 10.2147/VHRM.S126265.

37. Gosselin R., Adcock D.M., Bates S.M., Douxfils J., Favaloro E.J., Gouin-Thibault I. et al. International Council for Standardization in Haematology (ICSH) recommendations for laboratory measurement of direct oral anticoagulants. Tromb Haemost. 2018;118(3):437–450. doi: 10.1055/s-0038-1627480.

38. Baglin T., Hillarp A., Troidi A., Buller H., Ageno W. Measuring oral direct inhibitors (ODIs) of thrombin and factor Xa: A recommendation from the Subcommittee on Control of Antiocoagulation of the Scientific and Standardization Committee of the International Society of Thrombosis and Haemostasis. J Thromb Hemost. 2013. doi: 10.1111/jth.12149.

39. Васильев С.А., Виноградов В.Л., Смирнов А.Н., Погорельская Е.П., Маркова М.Л. Тромбозы и тромбофилии: классификация, диагностика, лечение, профилактика. РМЖ. Медицинское обозрение. 2013;(17):896. Режим доступа: https://www.rmj.ru/articles/gematologiya/Trombozy_i_trombofilii_klassifikaciya_diagnostika_lechenie_profilaktika.

40. Hirsh J., Dalen J., Anderson D.R., Poller L., Bussey H., Ansell J., Deykin D. Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range. Chest. 2001;119(1S):8–21. doi: 10.1378/chest.119.1_suppl.8s.