Ингаляционное введение антибиотиков как способ повышения эффективности и безопасности терапии воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей и легких

Ингаляционные антибактериальные препараты с большей или меньшей эффективностью используются с 1940-х гг., что обусловлено возможностью таргетной доставки препаратов непосредственно в очаг инфекции в концентрациях, во много раз превосходящих МИК. Используемый принцип значительного повышения локальных концентраций антибактериальных средств расширяет возможности лечения инфекций, вызванных полирезистентными штаммами, и снижает антибио-тикорезистентность в популяции. Ингаляционный способ доставки характеризуется высоким уровнем безопасности по причине отсутствия системного токсического действия, что позволяет снизить риск псевдомембранозного колита и других характерных осложнений антибактериальной терапии.

Тиамфеникола глицинат ацетилцистеинат – комбинированный препарат, включающий тиамфеникол и N-ацетилцистеин, что обуславливает его антибактериальную и муколитическую активность. Результаты клинических исследований продемонстрировали эффективность тиамфеникола глицинат ацетилцистеината в терапии острых и хронических бронхитов, хронической обструктивной болезни легких, внебольничных пневмоний, ларинготрахеита, риносинусита и других инфекций верхних и нижних дыхательных путей. В педиатрии препарат применяется для лечения бронхитов и пневмоний, особенно не поддающихся лечению другими антибактериальными препаратами, бронхиолитов, коклюша, муковисцидоза. В статье приведены данные по эффективности и безопасности препарата, содержащего тиамфеникола глицинат ацетил-цистеинат. Отмечены широкий спектр антибактериального действия, способность формировать высокие локальные концентрации антибактериального и муколитического компонентов в очаге инфекции, низкий риск развития серьезных побочных эффектов как у взрослых, так и у детей.

Топическое применение комбинированного препарата позволяет не только добиться выраженного клинического улучшения, но и снизить частоту использования системной антибактериальной терапии. По эффективности тиамфеникола глицинат ацетилцистеинат не уступает макролидным антибиотикам.

1. Kuhn R.J. Formulation of aerosolized therapeutics. Chest. 2001; 120(3 Suppl):94S–98S. doi: 10.1378/chest.120.3_suppl.94s.

2. Nightingale S.L. Tobramycin Inhalation Product Approved for Use in Cystic Fibrosis Therapy. JAMA. 1998;279(9):645. doi: 10.1001/jama.279.9.645-JFD80000-2-1.

3. Schreiber M.P., Shorr A.F. Inhaled antibiotics for the treatment of pneumonia. Curr Opin Pulm Med. 2019;25(3):289–293. doi: 10.1097/MCP.0000000000000557.

4. Dhand R. The role of aerosolized antimicrobials in the treatment of ventilator-associated pneumonia. Respir Care. 2007;52(7):866–884. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17594731/.

5. Riethmüller J., Herrmann G., Graepler-Mainka U., Hellwig D., Heuer H.-E., Heyder S. et al. Sequential Inhalational Tobramycin-ColistinCombination in CF-Patients with Chronic P. Aeruginosa Colonization – an Observational Study. Cell Physiol Biochem. 2016;39(3):1141–1151. doi: 10.1159/000447821.

6. Aksamit T., Bandel T.J., Criollo M., De Soyza A., Elborn J.S., Operschall E. et al. The RESPIRE trials: Two phase III, randomized, multicentre, placebocontrolled trials of Ciprofloxacin Dry Powder for Inhalation (Ciprofloxacin DPI) in non-cystic fibrosis bronchiectasis. Contemp Clin Trials. 2017;58:78–85. doi: 10.1016/j.cct.2017.05.007.

7. Ioannidou E., Siempos I., Falagas M. Administration of antimicrobials via the respiratory tract for the treatment of patients with nosocomial pneumonia: a meta-analysis. J Antimicrob Chemother. 2007;60(6):1216–1226. doi: 10.1093/jac/dkm385.

8. Hudson R., Olson Blair B. Inhaled antibiotics for Gram-negative respiratory infections. Future Med Chem. 2011;3(13):1663–1677. doi: 10.4155/fmc.11.114.

9. Le J., Ashley E.D., Neuhauser M.M., Brown J., Gentry C., Klepser M.E. et al. Consensus summary of aerosolized antimicrobial agents: application of guideline criteria. Insights from the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Pharmacotherapy. 2010;30(6):562–584. doi: 10.1592/phco.30.6.562.

10. Goldstein I., Wallet F., Nicolas-Robin A., Ferrari F., Marquette C.-H., Rouby J.-J. Lung deposition and efficiency of nebulized amikacin during Escherichia coli pneumonia in ventilated piglets. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166(10):1375–1381. doi: 10.1164/rccm.200204-363OC.

11. Weers J. Inhaled antimicrobial therapy – barriers to effective treatment. Adv Drug Deliv Rev. 2015;85:24–43. doi: 10.1016/j.addr.2014.08.013.

12. Lu Q., Yang J., Liu Z., Gutierrez C., Aymard G., Rouby J.-J. Nebulized ceftazidime and amikacin in ventilator-associated pneumonia caused by Pseudomonas aeruginosa. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184(1):106–115. doi: 10.1164/rccm.201011-1894OC.

13. Niederman M., Chastre J., Corkery K., James B. Fink, Luyt C.-E., García M.S. BAY41-6551 achieves bactericidal tracheal aspirate amikacin concentrations in mechanically ventilated patients with Gram-negative pneumonia. Intensive Care Med. 2012;38:263–271. doi: 10.1007/s00134-011-2420-0.

14. Chastre J., Luyt C.-E. Optimising the duration of antibiotic therapy for ventilator-associated pneumonia. Eur Respir Rev. 2007;16:40–44. doi: 10.1183/09059180.00010303.

15. Albini E., Belluco G., Berton M., Schioppacassi G., Ungheri D. In vitro antibacterial activity of thiamphenicol glycinate acetylcysteinate against respiratory pathogens. Arzneimittelforschung.1999;49(6):533–537. doi: 10.1055/s-0031-1300456.

16. Drago L., De Vecchi E., Fassina M.C., Mombelli B., Gismondo M.R. Serum and lung levels of thiamphenicol after administration of its glycinate N-acetylcysteinate ester in experimentally infected guinea pigs. Int J Antimicrob Ag. 2000;13(4):301–303. doi: 10.1016/s0924-8579(99)00130-2.

17. Turton J.A., Andrews C.M., Havard A.C., Robinson S., York M., Williams T.C., Gibson F.M. Haemotoxicity of thiamphenicol in the BALB/c mouse and Wistar Hanover rat. Food Chem Toxicol. 2002;40(12):1849–1861. doi: 10.1016/s0278-6915(02)00178-3.

18. Rizzato G. Antibiotics for aerosol intake in respiratory infections: pole position for tiamfenicol. L’Internista Journal. 2001;9(1):120.

19. Lombardi A., Drago L., De Vecchi E., Mombelli B., Gismondo M.R. Antimicrobial activity of thiamphenicol-glycinate-acetylcysteinate and other drugs against Chlamydia pneumoniae. Arzneimittelforschung. 2001;51(3):264–267. doi: 10.1055/s-0031-1300034.

20. Drago L., Fassina M.C., Mombelli B., De Vecchi E., Lombardi A., Gismondo M.R. Comparative effect of thiamphenicol glycinate, thiamphenicol glycinate N-acetylcysteinate, amoxicillin plus clavulanic acid, ceftriaxone and clarithromycin on pulmonary clearance of Haemophilus influenzae in an animal model. Chemotherapy. 2000;46(4):275–281. doi: 10.1159/000007299.

21. Sheffner A.L., Medler E.M., Jacobs L.W., Sarett H.P. The in vitro reduction in viscosity of human tracheobronchial secretions by acetylcysteine. Am Rev Respir Dis. 1964;90:721–729. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14211458/

22. Iravani J., Melville G.N., Horstmann G. N-Acetylcysteine and mucociliary activity in mammalian airways. Arzne – imittelforschung. 1978;28(2):250–254. Available at: https://europepmc.org/article/med/580387.

23. Olivieri D., Marsico S.A., Del Donno M. Improvement of mucociliary transport in smokers by mucolitics. Eur J Resp Dis Suppl. 1985;139:142–145. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3862608/.

24. Aruoma O.I., Halliwell B., Hoey B.M., Butler J. The antioxidant action of N-acetylcysteine: its reaction with hydrogen peroxide, hydroxyl radical, superoxide, and hypochlorous acid. J Free Radic Biol Med. 1989;6(6):593–597. doi: 10.1016/0891-5849(89)90066-X.

25. Rushworth G.F., Megson I.L. Existing and potential therapeutic uses for N-acetylcysteine: the need for conversion to intracellular glutathione for antioxidant benefits. Pharmacol Ther. 2014;141(2):150–159. doi: 10.1016/j.pharmthera.2013.09.006.

26. Айсанов З.Р., Авдеев С.Н., Архипов В.В. Белевский А.С., Лещенко И.В., Овчаренко С.И. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких: алгоритм принятия клинических решений. Пульмонология. 2017;27(1):13–20. doi: 10.18093/0869-0189-2017-27-1-13-20.

27. Zheng J.P., Wen F.Q., Bai C.X., Wan H.Y., Kang J., Chen P. et al. Twice daily N-acetylcysteine 600 mg for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (PANTHEON): a randomised, doubleblind placebo-controlled trial. Lancet Respir Med. 2014;2(3):187–194. doi: 10.1016/S2213-2600(13)70286-8.

28. Poole P., Chong J., Cates C.J. Mucolytic agents versus placebo for chronic bronchitis or chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(7):CD001287. doi: 10.1002/14651858.CD001287.pub5.

29. Cazzola M., Calzetta L., Page C., Jardim J., Chuchalin A.G., Rogliani P., Matera M.G. Influence of N-acetylcysteine on chronic bronchitis or COPD exacerbations: a meta-analysis. Eur Respir Rev. 2015;24(137):451–461. doi: 10.1183/16000617.00002215.

30. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов Р.С., Авдеев С.Н., Тюрин И.Е., Руднов В.А. и др. Клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике тяжелой внебольничной пневмонии у взрослых. Пульмонология. 2014;(4):13–48. doi: 10.18093/0869-0189-2014-0-4-13-48.

31. Лопатин А.С. (ред.). Острый риносинусит: клинические рекомендации. М.: Российское общество ринологов; 2017. Режим доступа: http://rhinology.ru/wp-content/uploads/2017/09/%D0%9E%D1%81%D1%82%D1%80%D1%8B%D0%B9-%D1%80%D0%B8%D0%BD%D0%BE%D1%81%D0%B8%D0%BD%D1%83%D1%81%D0%B8%D1%82-21.09.pdf.

32. Лопатин А.С. (ред.). Хроническиий риносинусит: патогенез, диагностика и принципы лечения. Российское общество ринологов: клинические рекомендации.М.: Практическая медицина; 2014. Режим доступа: https://osp.ru/netcat_files/userfiles/lvrach/Sinusitrecommendations.pdf.

33. Grandjean E.M., Berthet P., Ruffmann R., Leuenberger P. Efficacy of oral long-term N-acetylcysteine in chronic bronchopulmonary disease: a metaanalysis of published duble-blind, placebo controlled clinical trials. Clin Ther. 2000;22(2):209–221. doi: 10.1016/S0149-2918(00)88479-9.

34. Regueira F.M., Hernández J.L., Sola I., Cienfuegos J.A., Pardo F., DíezCaballero A. et al. Ischemic damage prevention by N-acetylcysteine treatment of the donor before orthotopic liver transplantation. Transplant Proc. 1997;29(8):3347–3349. doi: 10.1016/s0041-1345(97)00937-8.

35. Белевский А.С., Княжеская Н.П. Тиамфеникола глицинат ацетилцистеинат: некоторые аспекты применения при острых и хронических легочных заболеваниях. Практическая пульмонология. 2017;(3):122–126. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=32290622.

36. Колобухина Л.В. Вирусные инфекции дыхательных путей. РМЖ. 2000;(13):559–564. Режим доступа: https://rmj.ru/articles/infektsionnye_bolezni/Virusnye_infekcii_dyhatelynyh_putey/.

37. Новиков Д.К., Новиков П.Д. Клиническая иммунопатология. Руководство. М.: Медицинская литература; 2009. 464 с.

38. Aabenhus R., Hansen M.P., Saust L.T., Bjerrum L. Characterisation of antibiotic prescriptions for acute respiratory tract infections in Danish general practice: a retrospective registry based cohort study. NPJ Prim Care Respir Med. 2017;27(1):37. doi: 10.1038/s41533-017-0037-7.

39. Kenealy T., Arroll B. Antibiotics for the common cold and acute purulent rhinitis. Cochrane Database Syst Rev. 2013;(6):CD000247. doi: 10.1002/14651858.CD000247.pub3.

40. Яковлев В.П., Яковлев С.В. (ред.). Рациональная антимикробная фармакотерапия.М.: Литтерра; 2003.

41. Hempel S., Newberry S.J., Maher A.R., Wang Z., Miles J.N., Shanman R. et al. Probiotics for the prevention and treatment of antibiotic-associated diarrhea: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2012;307(18):1959–1969. doi: 10.1001/jama.2012.3507.

42. Meropol S.B., Russell Localio A., Metlay J.P. Risks and benefits associated with antibiotic use for acute respiratory infections: a cohort study. Ann Fam Med. 2013;11(2):165–172. doi: 10.1370/afm.1449.

43. Bailey L.C., Forrest C.B., Zhang P., Richards T.M., Livshits A., DeRusso P.A. Association of antibiotics in infancy with early childhood obesity. JAMA Pediatrics. 2014;168(11):1063–1069. doi: 10.1001/jamapediatrics.2014.1539.

44. Jess T. Microbiota, antibiotics, and obesity. NEJM. 2014;371(26):2526–2528. doi: 10.1056/NEJMcibr1409799.

45. Bifulco M. Antibiotics exposure in obesity: an update of a complex relationship. Endocrine. 2015;48(1):12–13. doi: 10.1007/s12020-014-0421-9.

46. Стецюк О.У., Андреева И.В., Колосов А.В., Козлов Р.С. Безопасность и переносимость антибиотиков в амбулаторной практике. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2011;13(1):67–84. Режим доступа: https://cmac-journal.ru/publication/2011/1/cmac-2011-t13-n1-p067/.

47. Геппе Н.А., Дронов И.А., Колосова Н.Г. Эффективность применения тиамфеникола глицинат ацетилцистеината при острых бронхитах у детей. РМЖ. 2016;(3):386–390. Режим доступа: https://rmj.ru/articles/pediatriya/Effektivnosty_primeneniya_tiamfenikola_glicinat_acetilcisteinata_pri_ostryh_bronhitah_u_detey/.

48. Melillo G., Chiummariello A., Scala G. On the use of a new molecular combination of acetylcysteine with thiamphenicol glycinate in bronchopulmonary suppurations. G Ital Chemioter. 1966;13(1):156–160. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5995799/

49. Bürgi H. Mucolytic and antibiotic effect of a new compound in chronic bronchitis. Chemotherapy. 1975;21(3–4):167–174. doi: 10.1159/000221857.

50. Grassi C., De Benedetto F. Recent clinical evidence of the efficacy and safety of thiamphenicol glycinate acetylcysteinate and thiamphenicol glycinate. J Chemother. 2002;14(3):279–284. doi: 10.1179/joc.2002.14.3.279.

51. Овчаренко С.И., Капустина В.А., Сон Е.А. Успешное применение ингаляционной формы флуимуцил-антибиотика ИТ в комплексной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний органов дыхания. Фарматека. 2010;(11):42–45. Режим доступа: https://pharmateca.ru/ru/archive/article/7865.

52. Todisco T., Eslami A., Baglioni S., Todisco C. An open, comparative pilot study of thiamphenicol glycinate hydrochloride vs clarithromycin in the treatment of acute lower respiratory tract infections due to Chlamydia pneumonia. J Chemother. 2002;14(3):265–271. doi: 10.1179/joc.2002.14.3.265.

53. Колосова Н.Г., Дронов И.А. Топическая ингаляционная антибактериальная терапия респираторных инфекций у детей. РМЖ. 2017;(5):319–321. Режим доступа: https://rmj.ru/articles/pediatriya/Topicheskaya_ingalyacionnaya_antibakterialynaya_terapiya_respiratornyh_infekciy_u_detey/

54. Serra A., Schito G.C., Nicoletti G., Fadda G. A therapeutic approach in the treatment of infections of the upper airways: thiamphenicol glycinate acetylcysteinate in sequential treatment (systemic-inhalatory route). Int J Immunopathol Pharmacol. 2017;20(3):607–617. doi: 10.1177/039463200702000319.

55. Трушенко Н.В., Белевский А.С. Этиотропная терапия острого бронхита: дискуссия продолжается. Практическая пульмонология. 2017;(2):37–47. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=30538914.

56. Морозова С.В., Свистушкин В.М., Карапетян Л.С. Ингаляционная мультинаправленная терапия острого риносинусита. Медицинский совет. 2019;(8):28–32. doi: 10.21518/2079-701X-2019-8-28-32