Первичная цилиарная дискинезия: состояние проблемы и перспективы

В обзорной статье дается современное представление о первичной цилиарной дискинезии (синдроме «неподвижных ресничек») и ее частном варианте – синдроме Картагенера – генетически детерминированной патологии, приводящей к хроническому воспалительному поражению респираторного тракта, органов слуха и нарушению фертильной функции. Данное орфанное заболевание мало известно широкому кругу врачей. Первичная цилиарная дискинезия – редкое наследственное заболевание из группы цилиопатий, в основе которого лежит генетически детерминированный дефект ультраструктуры ресничек эпителия респираторного тракта и аналогичных им структур, приводящий к нарушению их двигательной функции. Для верификации диагноза предложены различные пошаговые алгоритмы, обязательными компонентами которых являются оценка двигательной способности ресничек мерцательного эпителия, уровня назального оксида азота (nNO), электронно-микроскопическое исследование биоптата слизистой оболочки бронхов, генетическое обследование. Золотого стандарта диагностики первичной цилиарной дискинезии не существует. Диагностический поиск у пациентов должен быть комплексным и состоять из определенных этапов. В настоящее время терапевтические стратегии первичной цилиарной дискинезии основаны на утвержденных клинических рекомендациях. Во многих странах за основу терапии пациентов с первичной цилиарной дискинезией взяты протоколы лечения пациентов с муковисцидозом, несмотря на очевидные различия этих заболеваний. Главной задачей терапии является адекватный клиренс дыхательных путей, контроль и профилактика инфекционных заболеваний, а также устранение потенциального воздействия на дыхательные пути различных видов поллютантов, включая табачный дым. В статье описана клиника, характерные симптомы заболевания, его распространенность и генетические аспекты, обсуждаются проблемы диагностики, лечения, прогноза и наблюдения этих детей, а также необходимость национального регистра больных с данной патологией.

1. Hildebrandt F., Benzing T., Ciliopathies. N Engl J Med. 2011;364(16):1533–1543. doi: 10.1056/NEJMra1010172.

2. Зиверт А.К. Случай врожденной бронхоэктазии у больного с обратным расположением внутренних органов. Русский врач. 1902;1(38):1361–1362.

3. Kartagener М., Mulli К. Familiares Vorkommen von brouchiktasien. Schweiz Z Tuberk. 1956;13:221–225.

4. Eliasson R., Mossberg B., Camner P., Afzelius B.A. The immotile-cilia syndrome. A congenital ciliary abnormality as an etiologic factor in chronic airway infections and male sterility. New Engl J Med. 1977;297(1):1–6. doi: 10.1056/NEJM197707072970101.

5. Afzelius B., Camner P., Eliasson R., Mossberg B. Kartagener’s syndrome does exit. Lancet. 1978;2(8096):950. doi: 10.1016/s0140-6736(78)91676-8.

6. Розинова Н.Н., Богорад А.Е. Синдром Картагенера у детей. M.: Династия; 2007. 78 с.

7. Lucas J.S.A., Walker W.T., Kuehni C.E., Lazor R. Primary ciliary dyskinesia. In: Courdier J.-F. (ed.). Orphan Lung Diseases. Lausanne; 2011, pp. 201–217. doi: 10.1183/1025448x.10008310.

8. O’Callaghan C., Chetcuti P., Moya E. High prevalence of primary ciliary dyskinesia in a British Asian population. Arch Dis Child. 2010;95(1):51–52. doi: 10.1136/adc.2009.158493.

9. Coren M.E., Meeks M., Morrison I., Buchdahl R.M., Bush A. Primary ciliary dyskinesia: age at diagnosis and symptom history. Acta Paediatr. 2002;91(6):667–669. doi: 10.1080/080352502760069089.

10. Kuehni C.E., Frischer T., Strippoli M.P., Maurer E., Bush A., Nielsen K.G. et al. Factors influencing age at diagnosis of primary ciliary dyskinesia in European children. Eur Respir J. 2010;36(6):1248–1258. doi: 10.1183/09031936.00001010.

11. Sommer J.U., Schäfer K., Omran H., Olbrich H., Wallmeier J., Blum A. et al. ENT manifestations in patients with primary ciliary dyskinesia: prevalence and significance of otorhinolaryngologic co-morbidities. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2011;268(3):383–388. doi: 10.1007/s00405-010-1341-9.

12. Богорад А.Е., Дьякова С.Э., Мизерницкий Ю.Л. Первичная цилиарная дискинезия: современные подходы к диагностике и терапии. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2019;64:(5):123–133. doi: 10.21508/1027-4065-2019-64-5-123-133.

13. Werner C., Lablans M., Ataian M., Raidt J., Wallmeier J., Große-Onnebrink J. et al. An international registry for primary ciliary dyskinesia. Eur Respir J. 2016;47(3):849–859. doi: 10.1183/13993003.00776-2015.

14. Fedakar A., Aydogdu C. Clinical features of neonates treated in the intensive care unit for respiratory distress. Turk J Pediatr. 2011;53(2):173–179. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21853655/.

15. Ferkol T., Leigh M. Primary ciliary dyskinesia and newborn respiratory distress. Semin Perinatol. 2006;30(6):335–340. doi: 10.1053/j.semperi.2005.11.001.

16. Mullowney T., Manson D., Kim R., Stephens D., Shah V., Dell S. Primary ciliary dyskinesia and neonatal respiratory distress. Pediatrics. 2014;134(6):1160–1166. doi: 10.1542/peds.2014-0808.

17. Nakhleh N., Francis R., Giese R.A., Tian X., Li Y., Zariwala M.A. et al. High prevalence of respiratory ciliary dysfunction in congenital heart disease patients with heterotaxy. Circulation. 2012;125(18):2232–2242. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.079780.

18. Goutaki M., Meier A.B., Halbeisen F.S., Lucas J.S., Dell S.D., Maurer E. et al. Clinical manifestations in primary ciliary dyskinesia: systematic review and meta-analysis. Eur Respir J. 2016;48(8):1081–1095. doi: 10.1183/13993003.00736-2016.

19. Noone P.G., Leigh M.W., Sannuti A., Minnix S.L., Carson J.L., Hazucha M. et al. Primary ciliary dyskinesia: diagnostic and phenotypic features. Am J Respir Crit Care Med. 2004;169(4):459–467. doi: 10.1164/rccm.200303-365OC.

20. Pifferi M., Bush A., Caramella D., Di Cicco M., Zangani M., Chinellato I. et al. Agenesis of paranasal sinuses and nasal nitric oxide in primary ciliary dyskinesia. Eur Respir J. 2011;37(3):566–571. doi: 10.1183/09031936.00068810.

21. Sagel S.D., Davis S.D., Campisi P., Dell S.D. Update of respiratory tract disease in children with primary ciliary dyskinesia. Proc Am Thorac Soc. 2011;8(5):438–443. doi: 10.1513/pats.201103-024SD.

22. Patella V., Bocchino M., Steinhilber G. Asthma is associated with increased susceptibility to infection. Minerva Med. 2015;106(4 Suppl.):1–7. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27427119/

23. Fliegauf M., Olbrich H., Horvath J., Wildhaber J.H., Zariwala M., Kennedy M. et al. Mislocalization of DNAH5 and DNAH9 in respiratory cells from patients with primary ciliary dyskinesia. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(12):1343–1949. doi: 10.1164/rccm.200411-1583OC.

24. Davis S.D., Ferkol T.W., Rosenfeld M., Lee H.S., Dell S.D., Sagel S.D. et al. Clinical features of childhood primary ciliary dyskinesia by genotype and ultrastructural phenotype. Am J Respir Crit Care Med. 2015;191(3):316–324. doi: 10.1164/rccm.201409-1672OC.

25. Munro N.C., Currie D.C., Lindsay K.S., Ryder T.A., Rutman A., Dewar A. et al. Fertility in men with primary ciliary dyskinesia presenting with respiratory infection. Thorax. 1994;49(7):684–687. doi: 10.1136/thx.49.7.684.

26. Eliasson R., Mossberg B., Camner P., Afzelius B.A. The immotile-cilia syndrome. A congenital ciliary abnormality as an etiologic factor in chronic airway infections and male sterility. N Engl J Med. 1977;297(1):1–6. doi: 10.1056/NEJM197707072970101.

27. Mossberg B., Afzelius B.A., Eliasson R., Camner P. On the pathogenesis of obstructive lung disease. A study on the immotile-cilia syndrome. Scand J Respir Dis. 1978;59(2):55–65. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/684380/.

28. Afzelius B.A. Genetic and ultrastructural aspects of the immotile-cilia syndrome. Am J Hum Genet. 1981;33(6):852–864. Available at: https://ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1685161/.

29. Yan-Wei S., Ding L., Li P. Management of primary ciliary dyskinesia/Kartagener’s syndrome in infertile male patients and current progress in defining the underlying genetic mechanism. Asian J Androl. 2014;16(1):101–106. doi: 10.4103/1008-682X.122192.

30. Afzelius B.A. Cilia-related diseases. J Pathol. 2004;204(4):470–477. doi: 10.1002/path.1652.

31. Halbert S.A., Patton D.L., Zarutskie P.W., Soules M.R. Function and structure of cilia in the fallopian tube of an infertile woman with Kartagener’s syndrome. Hum Reprod. 1997;12(1):55–58. doi: 10.1093/humrep/12.1.55.

32. Kennedy M.P., Ostrowski L.E. Primary ciliary dyskinesia and upper airway diseases. Curr Allergy Asthma Rep. 2006;6(6):513–517. doi: 10.1007/s11882-006-0030-7.

33. Nakhleh N., Francis R., Giese R.A., Tian X., Li Y., Zariwala M.A. et al. High prevalence of respiratory ciliary dysfunction in congenital heart disease patients with heterotaxy. Circulation. 2012;125(18):2232–2242. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.079780.

34. Goutaki M., Meier A.B., Halbeisen F.S., Lucas J.S., Dell S.D., Maurer E. et al. Clinical manifestations in primary ciliary dyskinesia: systematic review and meta-analysis. Eur Respir J. 2016;48(4):1081–1095. doi: 10.1183/13993003.00736-2016.

35. Shah A., Shoemark A., MacNeill S.J., Bhaludin B., Rogers A., Bilton D. et al. A longitudinal study characterising a large adult primary ciliary dyskinesia population. Eur Respir J. 2016;48(2):441–450. doi: 10.1183/13993003.00209-2016.

36. Maglione M., Bush A., Montella S., Mollica C., Manna A., Esposito A., Santamaria F. Progression of lung disease in primary ciliary dyskinesia: is spirometry less accurate than CT? Pediatr Pulmonol. 2012;47(5):498–504. doi: 10.1002/ppul.21569.

37. Fuchs S.I., Ellemunter H., Eder J., Mellies U., Grosse-Onnebrink J., Tümmler B. et al. Feasibility and variability of measuring the lung clearance index in a multi-center setting. Pediatr Pulmonol. 2012;47(7):649–657. doi: 10.1002/ppul.21610.

38. Boon M., Vermeulen F.L., Gysemans W., Proesmans M., Jorissen M., De Boeck K. Lung structure-function correlation in patients with primary ciliary dyskinesia. Thorax. 2015;70(4):339–345. doi: 10.1136/thoraxjnl-2014-206578.

39. Irving S.J., Ives A., Davies G., Donovan J., Edey A.J., Gill S.S. et al. Lung clearance index and high-resolution computed tomography scores in primary ciliary dyskinesia. Am J Respir Crit Care Med. 2013;188(5):545–549. doi: 10.1164/rccm.201304-0800OC.

40. Coren M.E., Meeks M., Morrison I., Buchdahl R.M., Bush A. Primary ciliary dyskinesia: age at diagnosis and symptom history. Acta Paediatr. 2002;91(6):667–669. doi: 10.1080/080352502760069089.

41. Shapiro A.J., Zariwala M.A., Ferkol T., Davis S.D., Sagel S.D., Dell S.D. et al. Diagnosis, monitoring, and treatment of primary ciliary dyskinesia: PCD foundation consensus recommendations based on state of the art review. Pediatr Pulmonol. 2016;51(2):115–132. doi: 10.1002/ppul.23304.

42. Розинова Н.Н., Сухоруков В.С., Мизерницкий Ю.Л., Ружицкая Е.А., Смирнова М.О., Захаров П.П. Диагностика цилиарной дискинезии с использованием фазово-контрастной и компьютеризированной световой микроскопии. Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. 2009;(9):72–77. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=24019198.

43. Мизерницкий Ю.Л., Розинова Н.Н., Шахназарова М.Д., Павлинова Е.Б. Орфанные заболевания легких у детей.М.: Медпрактика-М; 2015. 240 с. Режим доступа: https://books-up.ru/ru/excerpt/orfannye-zabolevaniyalegkih-u-detej-2715838/?page=9.

44. Lucas J.S., Barbato A., Collins S.A., Goutaki M., Behan L., Caudri D. et al. European respiratory society guidelines for the diagnosis of primary ciliary dyskinesia. Eur Respir J. 2017;49(1):1601090. doi: 10.1183/13993003.01090-2016.

45. Marthin J.K., Nielsen K.G. Choice of nasal nitric oxide technique as firstline test for primary ciliary dyskinesia. Eur Respir J. 2011;37(3):559–565. doi: 10.1183/09031936.00032610.

46. Walker W.T., Jackson C.L., Lackie P.M., Hogg C., Lucas J.S. Nitric oxide in primary ciliary dyskinesia. Eur Respir J. 2012;40(4):1024–1032. doi: 10.1183/09031936.00176111.

47. American Thoracic Society; European Respiratory Society. ATS/ERS recommendations for standardized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide, 2005. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(8):912–930. doi: 10.1164/rccm.200406-710ST.

48. Sturgess J.M., Turner J.A. Ultrastructural pathology of cilia in the immotile cilia syndrome. Perspect Pediatr Pathol. 1984;8(2):133–161. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6377227/.

49. Papon J.F., Coste A., Roudot-Thoraval F., Boucherat M., Roger G., Tamalet A. et al. A 20-year experience of electron microscopy in the diagnosis of primary ciliary dyskinesia. Eur Respir J. 2010;35(5):1057–1063. doi: 10.1183/09031936.00046209.

50. Shoemark A., Dixon M., Corrin B., Dewar A. Twenty-year review of quantitative transmission electron microscopy for the diagnosis of primary ciliary dyskinesia. J Clin Pathol. 2012;65(3):267–271. doi: 10.1136/jclinpath-2011-200415.

51. O’Callaghan C., Rutman A., Williams G.M., Hirst R.A. Inner dynein arm defects causing primary ciliary dyskinesia: repeat testing required. Eur Respir J. 2011;38(3):603–607. doi: 10.1183/09031936.00108410.

52. Schwabe G.C., Hoffmann K., Loges N.T., Birker D., Rossier C., de Santi M.M. et al. Primary ciliary dyskinesia associated with normal axoneme ultrastructure is caused by DNAH11 mutations. Hum Mutat. 2008;29(2):289–298. doi: 10.1002/humu.20656.

53. Bush A., Cole P., Hariri M., Mackay I., Phillips G., O’Callaghan C. et al. Primary ciliary dyskinesia: diagnosis and standards of care. Eur Respir J. 1998;12(4):982–988. doi: 10.1183/09031936.98.12040982.

54. Fliegauf M., Olbrich H., Horvath J., Wildhaber J.H., Zariwala M., Kennedy M. et al. Mislocalization of DNAH5 and DNAH9 in respiratory cells from patients with primary ciliary dyskinesia. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(12):1343–1949. doi: 10.1164/rccm.200411-1583OC.

55. Wirschell M., Olbrich H., Werner C., Tritschler D., Bower R., Sale W.S. et al. The nexin-dynein regulatory complex subunit DRC1 is essential for motile cilia function in algae and humans. Nat Genet. 2013;45(3):262–268. doi: 10.1038/ng.2533.

56. Merveille A.C., Davis E.E., Becker-Heck A., Legendre M., Amirav I., Bataille G. et al. CCDC39 is required for assembly of inner dynein arms and the dynein regulatory complex and for normal ciliary motility in humans and dogs. Nat Genet. 2011;43(1):72–78. doi: 10.1038/ng.726.

57. Katsuhara K., Kawamoto S., Wakabayashi T., Belsky J.L. Situs inversus totalis and Kartagener’s syndrome in a Japanese population. Chest. 1972;61(1):56–61. doi: 10.1378/chest.61.1.56.

58. Sturgess J.M., Turner J.A. Ultrastructural pathology of cilia in the immotile cilia syndrome. Perspect Pediatr Pathol. 1984;8(2):133–161.Available at:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6377227/.

59. Leigh M.W., Horani A., Kinghorn B., O’Connor M.G., Zariwala M.A., Knowles M.R. Primary Ciliary Dyskinesia (PCD): A genetic disorder of motile cilia. Transl Sci Rare Dis. 2019;4(1–2):51–75. doi: 10.3233/TRD-190036.

60. Liu G., Wang L., Pan J. Chlamydomonas WDR92 in association with R2TPlike complex and multiple DNAAFs to regulate ciliary dynein preassembly. J Mol Cell Biol. 2018;11(9):770–780. doi: 10.1093/jmcb/mjy067.

61. Boon M., Wallmeier J., Ma L., Loges N.T., Jaspers M., Olbrich H. MCIDAS mutations result in a mucociliary clearance disorder with reduced generation of multiple motile cilia. Nat Commun. 2014;5:4418. doi: 10.1038/ncomms5418.

62. Loges N.T., Omran H. Dynein dysfunction as a cause of primary ciliary dyskinesia and other ciliopathies. In: King S.M. (ed.). Dynein: Mechanics, Dysfunction, and Disease. 2 nd ed. Elsevier; 2018, рр. 316–355.

63. Hjeij R., Onoufriadis A., Watson C.M., Slagle C.E., Klena N.T., Dougherty G.W.et al. CCDC151 mutations cause primary ciliary dyskinesia by disruption of the outer dynein arm docking complex formation. Am J Hum Genet. 2014;95(3):257–274. doi: 10.1016/j.ajhg.2014.08.005.

64. Wirschell M., Olbrich H., Werner C., Tritschler D., Bower R., Sale W.S. et al. The nexin-dynein regulatory complex subunit DRC1 is essential for motile cilia function in algae and humans. Nat Genet. 2013;45(3):262–268. doi: 10.1038/ng.2533.

65. Piperno G., Huang B., Ramanis Z., Luck D.J. Radial spokes of Chlamydomonas flagella: polypeptide composition and phosphorylation of stalk components. J Cell Biol. 1981;88(1):73–79. doi: 10.1083/jcb.88.1.73.

66. Poprzeczko M., Bicka M., Farahat H., Bazan R., Osinka A., Fabczak H. et al. Rare Human Diseases: Model Organisms in Deciphering the Molecular Basis of Primary Ciliary Dyskinesia. Cell. 2019;8(12):1614. doi: 10.3390/cells8121614.

67. Rubbo B., Lucas J.S. Clinical care for primary ciliary dyskinesia: current challenges and future directions. Eur Respir Rev. 2017;26(145):170023. doi: 10.1183/16000617.0023-2017.

68. Bradley J., Moran F., Greenstone M. Physical training for bronchiectasis. Cochrane Database Syst Rev. 2002;2002(3):CD002166. doi: 10.1002/14651858.CD002166.

69. Mirra V., Caffarelli C., Maglione M., Valentino R., Perruolo G., Mazzarella C. et al. Hypovitaminosis D: a novel finding in primary ciliary dyskinesia. Ital J Pediatr. 2015;41:14. doi: 10.1186/s13052-015-0119-5.

70. Phillips G.E., Thomas S., Heather S., Bush A. Airway response of children with primary ciliary dyskinesia to exercise and beta2-agonist challenge. Eur Respir J. 1998;11(6):1389–1391. doi: 10.1183/09031936.98.11061389.

71. Hart A., Sugumar K., Milan S.J., Fowler S.J., Crossingham I. Inhaled hyperosmolar agents for bronchiectasis. Cochrane Database Syst Rev. 2014;(5):CD002996. doi: 10.1002/14651858.CD002996.pub3.

72. Kellett F., Robert N.M. Nebulised 7% hypertonic saline improves lung function and quality of life in bronchiectasis. Respir Med. 2011;105(12):1831–1835. doi: 10.1016/j.rmed.2011.07.019.

73. Cole P.J. Inflammation: a two-edged sword – the model of bronchiectasis. Eur J Respir Dis Suppl. 1986;147:6–15. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3533593/.

74. Spagnolo P., Fabbri L.M., Bush A. Long-term macrolide treatment for chronic respiratory disease. Eur Respir J. 2013;42(1):239–251. doi: 10.1183/09031936.00136712.

75. Мизерницкий Ю.Л., Сорокина Е.В. Макролиды при инфекциях дыхательных путей у детей: современные представления о механизмах действия. Consilium Medicum. 2006;(1):37–39. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=23217167.

76. Altenburg J., de Graaff C.S., Stienstra Y., Sloos J.H., van Haren E.H., Koppers R.J. et al. Effect of azithromycin maintenance treatment on infectious exacerbations among patients with non-cystic fibrosis bronchiectasis: the BAT randomized controlled trial. JAMA. 2013;309(12):1251–1259. doi: 10.1001/jama.2013.1937.

77. Богорад А.Е., Мизерницкий Ю.Л., Дьякова С.Э., Соколова Л.В., Захаров П.П., Зорина И.Е. и др. Опыт работы Всероссийского центра первичной цилиарной дискинезии у детей. Тезисы XIX Российского конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» с международным участием. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2020;65(4):298. Режим доступа: https://congress-pedklin.ru/pgs/downloads/theses.pdf.