Эндотелиальные прогениторные клетки в патогенезе новой коронавирусной инфекции

Дисфункция эндотелия легочных сосудов является одним из основных патогенетических факторов, обусловливающих многие клинические проявления тяжелого течения COVID-19. Циркулирующие эндотелиальные прогениторные клетки (ЭПК) представляют собой эндогенный регенеративный резерв, обеспечивающий поддержание целостности сосудистого эндотелия и его восстановление в случае повреждения патогенными факторами. Снижение количества циркулирующих ЭПК считается предиктором заболеваемости и смертности при состояниях, сопряженных с развитием эндотелиальной дисфункции, к числу которых относится COVID-19. Точный фенотип клеток-предшественников, способных дифференцироваться именно в эндотелиальные клетки, до сих пор не определен. В большинстве лабораторий для идентификации ЭПК используются антигены CD133+, CD34+, VEGFR-2+ (CD 309) или их комбинации. Процесс мобилизации и миграции ЭПК в организме управляется молекулярными сигналами от иммунных клеток, находящихся в зоне повреждения. Стромальный клеточный фактор 1 (SDF-1), вырабатываемый костным мозгом и многими другими тканями, является важным направляющим хемоаттрактантом для ЭПК, экспрессирующих его рецепторы на своей поверхности. Результаты исследований, выполненных в 2020 г., свидетельствуют о том, что вирус SARS-Cov-2 поражает гематопоэтические стволовые клетки, способные трансформироваться в ЭПК, и сами циркулирующие ЭПК, вызывая воспалительные и прокоагуляционные реакции, осложняющие течение COVID-19. Отсутствует единое мнение относительно механизма инфицирования ЭПК коронавирусом: напрямую через экспрессию рецепторов ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2) или посредством АПФ2-независимого механизма. На сегодняшний день не существует эффективной терапии COVID-19. Использование присущего ЭПК регенеративного потенциала, поиск способов усиления мобилизации ЭПК из депо и повышения их функциональной активности могут стать перспективным подходом к предупреждению тяжелых осложнений и смертности от COVID-19.

1. Gavriilaki E., Anyfanti P., Gavriilaki M., Lazaridis A., Douma S., Gkaliagkousi E. Endothelial Dyafunction in COVID-19: Lessons Learned from Coronaviruses. Curr Hypertens Rep. 2020;22(9):63. doi: 10.1007/s11906-020-01078-6.

2. Evans P. C., Rainger G. E., Mason J. C., Guzik T. J., Osto E., Stamataki Z. et al. Endothelial Dysfunction in COVID-19: A Position Paper of the ESC Working Group for Atherosclerosis and Vascular Biology, and the ESC Council of Basic Cardiovascular Science. Cardiovasc Res. 2020;116(14):2177–2184. doi: 10.1093/cvr/cvaa230.

3. Ota Y., Kuwana M. Endothelial cells and endothelial progenitor cells in the pathogenesis of systemic sclerosis. Eur J Rheumatol. 2020;7(Suppl 3):S139-S146. doi: 10.5152/eurjrheum.2019.19158.

4. Zhang Y. Y., Dong E. D. New Insight into Vascular Homeostasis and Injury Reconstruction. Sci China Life Sci. 2014;57(8):739–741. doi: 10.1007/s11427-014-4719-x.

5. Guerra G., Perrotta F., Testa G. Circulating Endothelial Progenitor Cells Biology and Regenerative Medicine in Pulmonary Vascular Diseases. Curr Pharm Biotechnol. 2018;19(9):700–707. doi: 10.2174/1389201019666181017161752.

6. Wu H., Chen H., Hu P. C. Circulating Endothelial Cells and Endothelial Progenitors as Surrogate Biomarkers in Vascular Dysfunction. Clin Lab. 2007;53(5-6):285–295. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17605403/.

7. Karaahmet F., Kocaman S. A. Endothelial Progenitor Cells and Mesenchymal Stem Cells to Overcome Vascular Deterioration and Cytokine Storm in Critical Patients with COVID-19. Med Hypotheses. 2020;144:109973. doi: 10.1016/j.mehy.2020.109973.

8. Alagappan V. K. T., de Boer W. I., Misra V. K., Mooi W. J., Sharma H. S. Angiogenesis and Vascular Remodeling in Chronic Airway Diseases. Cell Biochem Biophys. 2013;67(2):219–234. doi: 10.1007/s12013-013-9713-6.

9. Yoo S. Y., Kwon S. M. Angiogenesis and Its Therapeutic Opportunities. Mediators Inflamm. 2013;2013:127170. doi: 10.1155/2013/127170.

10. Guerin C. L., Guyonnet L., Goudot G., Revets D., Konstantinou M., Chipont A. et al. Multidimensional Proteomic Approach of Endothelial Progenitors Demonstrate Expression of KDR Restricted to CD19 Cells. Stem Cell Rev Rep. 2020; 1–13. doi: 10.1007/s12015-020-10062-1.

11. Топузова М. П., Алексеева Т. М., Вавилова Т. В., Сироткина О. В., Клочева Е. Г. Циркулирующие эндотелиоциты и их предшественники как маркер дисфункции эндотелия у больных артериальной гипертензией, перенесших ишемический инсульт (обзор). Артериальная гипертензия. 2018;(1):57–64. doi: 10.18705/1607-419X-2018-24-1-57-64.

12. Lolmede K., Campana L., Vezzoli M., Bosurgi L., Tonlorenzi R., Clementi E. et al. Inflammatory and Alternatively Activated Human Macrophages Attract Vessel-Associated Stem Cells, Relying on Separate HMGB1- and MMP-9-Dependent Pathways. J Leukoc Biol. 2009;85(5):779–787. doi: 10.1189/jlb.0908579.

13. Zhu B., Zhang J., Chen J., Li C., Wang X. Molecular Biological Characteristics of the Recruitment of Hematopoietic Stem Cells from Bone Marrow Niche in Chronic Myeloid Leukemia. Int J Clin Exp Pathol. 2015;8(10):12595– 12607. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26722450/.

14. Zhang Q., Yin H., Liu P., Zhang H., She M. Essential Role of HDL on Endothelial Progenitor Cell Proliferation with PI3K/Atkt/cyclin D1 as the Signal Pathway. Exp Biol Med (Maywood). 2010;235(9):1082–1092. doi: 10.1258/ebm.2010.010060.

15. Cotoia A., Cela O., Palumbo G., Altamura S., Marchese F., Mangialetto N. et al. High Mobilization of CD133+/CD34+ Cells Expressing HIF-1α and SDF-1α in Septic Abdominal Surgical Patients. BMC Anesthesiol. 2020;20(1):158. doi: 10.1186/s12871-020-01068-w.

16. Youn S.-W., Lee S.-W., Lee J., Jeong H.-K., Suh J.-W., Yoon C.-H. et al. COMPAng1 Stimulates HIF-1α-Mediated SDF-1 Overexpression and Recovers Ischemic Injury through BM-Derived Progenitor Cell Recruitment. Blood. 2011;117(16):4376–4386. doi: 10.1182/blood-2010-07-295964.

17. Hussain A., Bhowmik B., do Vale Moreira N. C. COVID-19 and Diabetes: Knowledge in Progress. Diabetes Res Clin Pract. 2020;162:108142. doi: 10.1016/j.diabres.2020.108142.

18. Hussain A., Mahawar K., Xia Z., Yang W., El-Hasani S. Obesity and Mortality of COVID-19. Meta-Analysis. Obes Res Clin Pract. 2020;14(4):295–300. doi: 10.1016/j.orcp.2020.07.002.

19. Patanavanich R., Glantz S. A. Smoking is Associated with COVID-19 Progression: A Meta-Analysis. Nicotine Tob Res. 2020;22(9):1653–1656. doi: 10.1093/ntr/ntaa082.

20. Goud P. T., Bai D., Abu-Soud H. M. A Multiple-Hit Hypothesis Involving Reactive Oxygen Species and Myeloperoxidase Explains Clinical Deterioration and Fatality in COVID-19. Jnt J Biol Sci. 2021;17(1):62–72. doi: 10.7150/ijbs.51811.

21. Jiang R.-C., Zhang X.-L., Zhang Q.-A., Zheng X.-Y., Shi H.-J., Qin Y. et al. Impaired Vps34 Complex Activity-Mediated Autophagy Inhibition Contributes to Endothelial Progenitor Cells Damage in the Ischemic Conditions. Biochem Biophys Res Commun. 2020;524(3):629–635. doi: 10.1016/j.bbrc.2020.01.133.

22. Ackermann M., Verleden S. E., Kuehnel M., Haverich A., Welte T., Laenger F. et al. Pulmonary vascular endothelialitis, thrombosis, and angiogenesis in COVID-19. New Engl J Med. 2020;383(2):120–128. doi: 10.1056/NEJMoa2015432.

23. Teuwen L.-A., Geldhof V., Pasut A., Carmeliet P. COVID-19: The Vasculature Unleashed. Nat Rev Immunol. 2020;20(7):389–391. doi: 10.1038/s41577-020-0343-0.

24. Hoffmann M., Kleine-Weber H., Schroeder S., Krüger N., Herrler T., Erichsen S. et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by A Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020;181(2):271–280.E8. doi: 10.1016/j.cell.2020.02.052.

25. Ropa J., Cooper S., Capitano M. L., Van’t Hof W., Broxmeyer H. E. Human Hematopoietic Stem, Progenitor, and Immune Cells Respond Ex Vivo to SARS-CoV-2 Spike Protein. Stem Cell Rev Rep. 2020;17:1–13. doi: 10.1007/s12015-020-10056-z.

26. Ratajczak M. Z., Bujko K., Ciechanowicz A., Sielatycka K., Cymer M., Marlicz W., Kucia M. SARS-CoV-2 Entry Receptor ACE2 Is Expressed on Very Small CD45(-) Precursors of Hematopoietic and Endothelial Cells in Response to Virus Spike Protein Activates the Nlrp3 Inflammasome. Cell Rev Rep. 2020;17:1–12. doi: 10.1007/s12015-020-10010-z.

27. Mancuso P., Gidaro A., Gregato G., Raveane A., Cremonesi P., Quarna J. et al. Circulating Endothelial Progenitors Are Increased in COVID-19 Patients and Correlate with SARS-CoV-2 RNA in Severe Cases. J. Thromb. Haemost. 2020;18(10):2744–2750. doi: 10.1111/jth.15044.

28. Sahebnasagh A., Mojtahedzadeh M., Najmeddin F., Najafi A., Safdari M., Ghaleno H. R. et al. A Perspective on Erythropoietin as a Potential Adjuvant Therapy for Acute Lung Injury/Acute Respiratory Distress Syndrome in Patients with COVID-19. Arch Med Res. 2020;51(7):631–635. doi: 10.1016/j.arcmed.2020.08.002.

29. Qiu Y., Chen C., Zhang J., Chen M., Gong H., Gong L. et al. VEGF Attenuates Lung Injury by Inducing Homing of CD133+ Progenitors Via VEGFR1. Biochem Biophys Res Commun. 2019;511(3):650–657. doi: 10.1016/j.bbrc.2019.02.071.

30. Nascimento Conde J., Schutt W. R., Gorbunova E. E., Mackow E. R. Recombinant ACE2 Expression Is Required for SARS-CoV-2 to Infect Primary Human Endothelial Cells and Induce Inflammatory and Procoagulative Responses. mBio. 2020;11(6):e03185–20. doi: 10.1128/mBio.03185-20.

31. Martines R. B., Ritter J. M., Matkovic E., Gary J., Bollweg B. C., Bullock H. et al. Pathology and Pathogenesis of SARS-CoV-2 Associated with Fatal Coronavirus Disease, United States. Emerg Infect Dis. 2020;26(9):2005– 2015. doi: 10.3201/eid2609.202095.