Анализ формирования дисгликемии в обосновании ранней патогенетической терапии сахарного диабета

Введение. Для контроля нарушений углеводного обмена (НУО), тесно связанных с влиянием на прогноз сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), необходима их ранняя, патогенетически обоснованная и прогнозно-ориентированная терапия с расчетом на положительную метаболическую память. В основе выбора препаратов лежит анализ формирования дисгликемии - варианта предиабета. Для оценки основных звеньев патогенеза НУО, инсулинорезистентности (ИР) и секреторной способности β-клеток наиболее часто используют индексы гомеостатической модели HOMA и семейства TyG.

Цель. Оценить базовые патогенетические звенья при донозологических НУО в сравнении с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) на примере когорты женщин в постменопаузе: параметры ИР и секреторной способности β -клеток по данным индексов TyG и HOMA2.

Материалы и методы. Обследованные 94 постменопаузальные женщины 58,0 (53,0; 63,0) лет разделены на группы по анамнезу и уровням HbA1c (%). Группу 1 составили пациентки с СД2 (7,20: 6,60; 7,98) длительностью 4,0 года (2,0; 7,0); лица с двукратной нормогликемией натощак без анамнеза НУО были классифицированы по уровням HbA1c в группу 2 (предиабет) и 3 (без НУО) дважды: по критериям WHO - 6,15 (6,03; 6,30) и 5,45 (5,20; 5,80) - и ADA - 6,00 (5,80; 6,23) и 5,35 (5,05; 5,40). Определены индексы TyG, HOMA2-IR, HOMA2-%S и HOMA2-%B (с расчетом по С-пептиду).

Результаты и обсуждение. Проведенный анализ подтверждает вклад ИР/инсулиночувствительности в прогрессирование НУО с участием феномена липоглюкотоксичности на донозологическом этапе их формирования начиная с уровней HbA1c ≥ 5,7%. Неадекватный секреторный ответ β-клеток отражает раннее снижение их функциональных способностей еще на стадии предиабета. Это ограничивает эффективность классической ступенчатой схемы интенсификации сахароснижающей терапии при длительности СД2 менее 10 лет.

Выводы. Наряду со своевременной диагностикой дисгликемии для контроля кардиометаболического риска целесообразно раннее применение комбинаций препаратов по влиянию на ключевые звенья патогенеза НУО: инсулинорезистентность и дисфункцию β-клеток. В качестве сенситайзера к инсулину обоснован пиоглитазон, имеющий доказанное влияние на регресс ранних НУО и снижение риска сердечно-сосудистых событий. С целью устранения инкретиновой дисфункции, тесно связанной с адекватностью секреторных возможностей β-клеток потребностям нарушенного глюкозного гомеостаза, рационально сочетание с ингибитором дипептидилпептидазы-4.

1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. Распространенность сахарного диабета 2 типа у взрослого населения России (исследование NATION). Сахарный диабет. 2016;19(2):104-112. doi: 10.14341/DM2004116-17.

2. Sardu C., D'Onofrio N., Balestrieri M.L., Barbieri M., Rizzo M.R., Messina V. et al. Outcomes in Patients with Hyperglycemia Affected by COVID-19: Can We Do More on Glycemic Control? Diabetes Care. 2020;43(7):1408-1415. doi: 10.2337/dc20-0723.

3. Li H., Tian S., Chen T., Cui Z., Shi N., Zhong X. et al. Newly Diagnosed Diabetes Is Associated with a Higher Risk of Mortality than Known Diabetes in Hospitalized Patients with COVID-19. Diabetes Obes Metab. 2020;22(10):18971906. doi: 10.1111/dom.14099.

4. Wang X.W., Hu H., Xu Z.Y., Zhang G.K., Yu Q.H., Yang H.L., Zheng J.H. Association of Menopausal Status with COVID-19 Outcomes: A Propensity Score Matching Analysis. Biol Sex Differ. 2021;12(1):16. doi: 10.1186/s13293-021-00363-6.

5. Kirtikar U., Kajale N., Patwardhan V., Khadilkar V., Khadilkar A.V. Cardiometabolic Risk in Pre- and Post-Menopausal Women with Special Reference to Insulin Resistance: A Cross-Sectional Study. J Midlife Health. 2020;11(1):22-26. doi: 10.4103/jmh.JMH_65_19.

6. Reaven G.M. Insulin Resistance: the Link between Obesity and Cardiovascular Disease. Med Clin North Am. 2011;95(5):875-892. doi: 10.1016/j.mcna.2011.06.002.

7. Malmstrom H., Walldius G., Carlsson S., Grill V., Jungner I., Gudbjornsdottir S. et al. Elevations of Metabolic Risk Factors 20 Years or More Before Diagnosis of Type 2 Diabetes: Experience from the AMORIS Study. Diabetes Obes Metab. 2018;20(6):1419-1426. doi: 10.1111/dom.13241.

8. Руяткина Л.А., Руяткин Д.С., Исхакова И.С., Щербакова Л.В. Возможности оценки инсулинорезистентности по мере кластеризации метаболического синдрома у женщин в постменопаузе. Медицинский совет. 2019;(4):88-93. doi: 10.21518/2079-701X-2019-4-88-93.

9. Wallace T.M., Levy J.C., Matthews D.R. Use and Abuse of HOMA Modeling. Diabetes Care. 2004;27(6):1487-1495. doi: 10.2337/diacare.27.6.1487.

10. Руяткина Л.А., Руяткин Д.С., Исхакова И.С. Возможности и варианты суррогатной оценки инсулинорезистентности. Ожирение и метаболизм. 2019;16(1):27-33. doi: 10.14341/omet10082.

11. American Diabetes Association. 2. Classification and Diagnosis of Diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes-2021. Diabetes Care. 2021;44 (1 Suppl.):S15-S33. doi: 10.2337/dc21-S002.

12. Gebremeskel G.G., Berhe K.K., Belay D.S., Kidanu B.H., Negash A.L., Gebreslasse K.T. et al. Magnitude of Metabolic Syndrome and Its Associated Factors among Patients with Type 2 Diabetes Mellitus in Ayder Comprehensive Specialized Hospital, Tigray, Ethiopia: a cross sectional study. BMC Res Notes. 2019;12(1):603. doi: 10.1186/s13104-019-4609-1.

13. Saif-Ali R., Kamaruddin N.A., AL-Habori M., Al-Dubai S.A., Wan Ngah W.Z. Relationship of Metabolic Syndrome Defined by IDF or Revised NCEP ATP III with Glycemic Control among Malaysians with Type 2 Diabetes. Diabetol Metab Syndr. 2020;12:67. doi: 10.1186/s13098-020-00575-7.

14. Kautzky-Willer A., Harreiter J., Abrahamian H., Weitgasser R., Fasching P., Hoppichler F., Lechleitner M. Sex and gender-specific aspects in prediabetes and diabetes mellitus-clinical recommendations (Update 2019). Wien Klin Wochenschr. 2019;131(1 Suppl.):221-228. (In German) doi: 10.1007/s00508-018-1421-1.

15. Yan H., Yang W., Zhou F., Li X., Pan Q., Shen Z. et al. Estrogen Improves Insulin Sensitivity and Suppresses Gluconeogenesis via the Transcription Factor Foxo1. Diabetes. 2019;68(2):291-304. doi: 10.2337/db18-0638.

16. Monnier L., Lapinski H., MD, Colette C. Contributions of Fasting and Postprandial Plasma Glucose Increments to the Overall Diurnal Hyperglycemia of Type 2 Diabetic Patients. Diabetes Care. 2003;26(3):881-885. doi: 10.2337/diacare.26.3.881.

17. Monnier L., Colette C., Dunseath G.J., Owens D.R. The Loss of Postprandial Glycemic Control Precedes Stepwise Deterioration of Fasting With Worsening Diabetes. Diabetes Care. 2007;30(2):263-269. doi: 10.2337/dc06-1612.

18. Bian C., Bai B., Gao Q., Li S., Zhao Y. 17p-Estradiol Regulates Glucose Metabolism and Insulin Secretion in Rat Islet в Cells Through GPER and Akt/ mTOR/GLUT2 Pathway. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10:531. doi: 10.3389/fendo.2019.00531.

19. Zhu L., Martinez M.N., Emfinger C.H., Palmisano B.T., Stafford J.M. Estrogen Signaling Prevents Diet-Induced Hepatic Insulin Resistance in Male Mice with Obesity. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2014;306(10):E1188-E1197. doi: 10.1152/ajpendo.00579.2013.

20. Ren Y., Zhang M., Liu Y., Sun X., Wang B., Zhao Y.et al. Association of Menopause and Type 2 Diabetes Mellitus. Menopause. 2019;26(3):325-330. doi: 10.1097/GME.0000000000001200.

21. Thet L., Sein M., Latt T. Effect of Postmenopausal Status on Insulin Sensitivity in Myanmar Women. Asian J Med Sci. 2016;7(5):36-41. doi: 10.3126/ajms.v7i5.14750.

22. Exebio J.C., Ajabshir S., Zarini G.G., Vaccaro J., Huffman F.G. Use of Homeostatic Model Assessment Indexes for the Identification of Metabolic Syndrome and Insulin Resistance among Cuban-Americans: A Cross Sectional Study. Br J Med Med Res. 2014;4(29):4824-4833. doi: 10.9734/BJMMR/2014/8988.

23. Dupuit M., Maillard F., Pereira B., Marquezi M.L., Lancha A.H. Jr., Boisseau N. Effect of High Intensity Interval Training on Body Composition in Women before and after Menopause: A Meta-Analysis. Exp Physiol. 2020;105(9):1470-1490. doi: 10.1113/EP088654.

24. Araki N., Takahashi H., Takamori A, Kitajima Y., Hyogo H., Sumidaet Y. et al. Decrease in Fasting Insulin Secretory Function Correlates with Significant Liver Fibrosis in Japanese Non-Alcoholic Fatty Liver Disease Patients. JGH Open. 2020;4(5):929-936. doi: 10.1002/jgh3.12367.

25. Del Prato S. Loss of Early Insulin Secretion Leads to Postprandial Hyperglycaemia. Diabetologia. 2003;46(1 Suppl.):M2-M8. doi: 10.1007/s00125-002-0930-6.

26. Piche M.E., Arcand-Bosse J.F., Despres J.P., Perusse L., Lemieux S., Weisnagel SJ. What Is a Normal Glucose Value? Differences in Indexes of Plasma Glucose Homeostasis in Subjects with Normal Fasting Glucose. Diabetes Care. 2004;27(10):2470-2477. doi: 10.2337/diacare.27.10.2470.

27. Fonseca V.A. Defining and Characterizing the Progression of Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2009;32(2 Suppl.):S151-S156. doi: 10.2337/dc09-S301.

28. Mengozzi A., Trico D., Nesti L., Petrie J., H0jlund K., Mitrakou A. et al. Disruption of Fasting and Post-Load Glucose Homeostasis Are Largely Independent and Sustained by Distinct and Early Major Beta-Cell Function Defects: A Cross-Sectional and Longitudinal Analysis of the Relationship between Insulin Sensitivity and Cardiovascular risk (RISC) Study Cohort. Metabolism. 2020;105:154185. doi: 10.1016/j.metabol.2020.154185.

29. Weir G.C. Glucolipotoxicity, p-Cells, and Diabetes: The Emperor Has No Clothes. Diabetes 2020;69(3):273-278. doi: 10.2337/db19-0138.

30. Lytrivi M., Castell A.L., Poitout V., Cnop M. Recent Insights into Mechanisms of p-Cell Lipo- and Glucolipotoxicity in Type 2 Diabetes. J Mol Biol. 2020;432(5):1514-1534. doi: 10.1016/j.jmb.2019.09.016.

31. Cerf M.E. Developmental Programming and Glucolipotoxicity: Insights on Beta Cell Inflammation and Diabetes. Metabolites. 2020;10(11):444. doi: 10.3390/metabo10110444.

32. Marselli L., Piron A., Suleiman M., Colli M.L., Yi X., Khamis A. et al. Persistent or Transient Human p Cell Dysfunction Induced by Metabolic Stress: Specific Signatures and Shared Gene Expression with Type 2 Diabetes. Cell reports. 2020;33(9):108466. doi: 10.1016/j.celrep.2020.108466.

33. Jamison R.A., Stark R., Dong J., Yonemitsu S., Zhang D., Shulman G.I., Kibbey R.G. Hyperglucagonemia Precedes a Decline in Insulin Secretion and Causes Hyperglycemia in Chronically Glucose-Infused Rats. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2011;301(6):E1174-E1183. doi: 10.1152/ajpendo.00175.2011.

34. American Diabetes Association. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes-2021. Diabetes Care. 2021;44(1 Suppl.):S111-S124. doi: 10.2337/dc21-S009.

35. Ormazabal V., Nair S., Elfeky O., Aguayo C, Salomon C., Zuniga F.A. Association between Insulin Resistance and the Development of Cardiovascular Disease. Cardiovasc Diabetol. 2018;17(1):122. doi: 10.1186/s12933-018-0762-4.

36. Liu X.C., He G.D., Lo K., Huang Y.Q., Feng Y.Q. The Triglyceride-Glucose Index, An Insulin Resistance Marker, Was Non-linear Associated With All-Cause and Cardiovascular Mortality in the General Population. Front Cardiovasc Med. 2021;7:628109. doi: 10.3389/fcvm.2020.628109.

37. Chen C.L., Liu L., Lo K., Huang J.Y., Yu Y.L., Huang Y.Q., Feng Y.Q. Association between Triglyceride Glucose Index and Risk of New-Onset Diabetes Among Chinese Adults: Findings from the China Health and Retirement Longitudinal Study. Front Cardiovasc Med. 2020;27(7):610322. doi: 10.3389/fcvm.2020.610322.

38. Hong S., Han K., Park C.Y. The Triglyceride Glucose Index Is a Simple and LowCost Marker Associated with Atherosclerotic Cardiovascular Disease: A Population-Based Study.BMC Med. 2020;18(1):361. doi: 10.1186/s12916-020-01824-2.

39. Park B., Lee Y.J., Lee H.S., Jung D.H. The Triglyceride-Glucose Index Predicts Ischemic Heart Disease Risk in Koreans: A Prospective Study Using National Health Insurance Service data. Cardiovasc Diabetol. 2020;19(1):210. doi: 10.1186/s12933-020-01186-2.

40. Di Pino A., DeFronzo R.A. Insulin Resistance and Atherosclerosis: Implications for Insulin-Sensitizing Agents. Endocr Rev. 2019;40(6):1447-1467. doi: 10.1210/er.2018-00141.

41. Del Prato S., Chilton R. Practical Strategies for Improving Outcomes in T2DM: The Potential Role of Pioglitazone and DPP4 Inhibitors. Diabetes Obes Metab. 2018;20(4):786-799. doi: 10.1111/dom.13169.

42. DeFronzo R.A., Tripathy D., Schwenke D.C., Banerji M., Bray G.A., Buchanan T.A. et al. Prevention of Diabetes with Pioglitazone in ACT NOW: Physiologic Correlates. Diabetes. 2013;62(11):3920-3926. doi: 10.2337/db13-0265.

43. Dormandy J.A., Charbonnel B., Eckland D.J., Erdmann E., Massi-Benedetti M., Moules I.K. et al. Secondary Prevention of Macrovascular Events in Patients with Type 2 Diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): A Randomised Controlled Trial. Lancet. 2005;366(9493):1279-1289. doi: 10.1016/S0140-6736(05)67528-9.

44. Lincoff A.M., Wolski K., Nicholls S.J., Nissen S.E. Pioglitazone and Risk of Cardiovascular Events in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: A MetaAnalysis of Randomized Trials. JAMA. 2007;298(10):1180-1188. doi: 10.1001/jama.298.10.1180.

45. Nissen S.E., Nicholls S.J., Wolski K., Nesto R., Kupfer S., Perez A. et al. Comparison of Pioglitazone vs Glimepiride on Progression of Coronary Atherosclerosis in Patients with Type 2 Diabetes: the PERISCOPE Randomized Controlled Trial. JAMA. 2008;299(13):1561-1573. doi: 10.1001/jama.299.13.1561.

46. Mazzone T., Meyer P.M., Feinstein S.B., Davidson M.H., Kondos G.T., D'Agostino R.B. Sr. et al. Effect of Pioglitazone Compared with Glimepiride on Carotid Intima-Media Thickness in Type 2 Diabetes: A Randomized Trial. JAMA. 2006;296(21):2572-2581. doi: 10.1001/jama.296.21.joc60158.

47. Strongman H., Christopher S., Majak M., Williams R., Bahmanyar S., Linderet M. et al. Pioglitazone and Cause-Specific Risk of Mortality in Patients with Type 2 Diabetes: Extended Analysis from a European Multidatabase Cohort Study. BMJ Open Diabetes Res Care. 2018;6(1):e000481. doi: 10.1136/bmjdrc-2017-000481.

48. Kernan W.N., Viscoli C.M., Furie K.L., Young L.H., Inzucchi S.E., Gorman M. et al. Pioglitazone after Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med. 2016;374(14):1321-1331. doi: 10.1056/NEJMoa1506930.

49. Liao H.W., Saver J.L., Wu Y.L., Chen T.H., Lee M., Ovbiagele B. Pioglitazone and Cardiovascular Outcomes in Patients with Insulin Resistance, Pre-Diabetes and Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis. BMJ Open. 2017;7(1):e013927. doi: 10.1136/bmjopen-2016-013927.

50. Tian Y., Chen T., Wu Y., Yang L., Wang L., Fan X. et al. Pioglitazone Stabilizes Atherosclerotic Plaque by Regulating the Th17/Treg Balance in AMPK-Dependent Mechanisms. Cardiovasc Diabetol. 2017:16(1):140. doi: 10.1186/s12933-017-0623-6.

51. Clarke G.D., Solis-Herrera C., Molina-Wilkins M., Martinez S., Merovci A., Cersosimo E. et al. Pioglitazone Improves Left Ventricular Diastolic Function in Subjects With Diabetes. Diabetes Care. 2017;40(11):1530-1536. doi: 10.2337/dc17-0078.

52. Aghamohammadzadeh N., Niafar M., Dalir Abdolahinia E., Najafipour F., Mohamadzadeh Gharebaghi S., Adabi K. et al. The Effect of Pioglitazone on Weight, Lipid Profile and Liver Enzymes in Type 2 Diabetic Patients. Ther Adv Endocrinol Metab. 2015;6(2):56-60. doi: 10.1177/2042018815574229.

53. DeFronzo R.A. Insulin Resistance, Lipotoxicity, Type 2 Diabetes and Atherosclerosis: the Missing Links. The Claude Bernard Lecture 2009. Diabetologia. 2010;53(7):1270-1287. doi: 10.1007/s00125-010-1684-1.

54. Ahren B., Foley J.E. Improved Glucose Regulation in Type 2 Diabetic Patients with DPP-4 Inhibitors: Focus on Alpha and Beta Cell Function and Lipid Metabolism. Diabetologia. 2019;59(5):907-917. doi: 10.1007/s00125-016-3899-2.

55. Lee S., Lee H., Kim Y., Kim E. Effect of DPP-IV Inhibitors on Glycemic Variability in Patients with T2DM: A Systematic Review and Meta-Analysis. Sci Rep. 2019;9(1):13296. doi: 10.1038/s41598-019-49803-9.

56. Руяткина Л.А., Руяткин Д.С., Овсянникова А.К. Проблемы сахароснижающей терапии у пациентов с сахарным диабетом при остром коронарном синдроме. Медицинский совет. 2016;(4):100-109. doi: 10.21518/2079-701X-2016-4-100-109.

57. Lyu X., Zhu X., Zhao B., Du L., Chen D., Wang C. et al. Effects of Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors on Beta-Cell Function and Insulin Resistance in Type 2 Diabetes: Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Sci Rep. 2017;7:44865. doi: 10.1038/srep44865.

58. Hemmingsen B., Sonne D.P., Metzendorf M.I., Richter B. Dipeptidyl-Peptidase (DPP)-4 Inhibitors and Glucagon-Like Peptide (GLP)-1 Analogues for Prevention or Delay of Type 2 Diabetes Mellitus and Its Associated Complications in People at Increased Risk for the Development of Type 2 Diabetes Mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2017;5(5):CD012204. doi: 10.1002/14651858.CD012204.pub2.

59. Koopman A.D.M., Rutters F., Rauh S.P., Nijpels G., Holst J.J., Beulens J.W. et al. Incretin Responses to Oral Glucose and Mixed Meal Tests and Changes in Fasting Glucose Levels during 7 Years of Follow-Up: The Hoorn Meal Study. PLoS ONE. 2018;13(1):e0191114. doi: 10.1371/journal.pone.0191114.

60. Godinho R., Mega C., Teixeira-de-Lemos E., Carvalho E., Teixeira F., Fernandes R., Reis R. The Place of Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors in Type 2 Diabetes Therapeutics: A “Me Too” or “the Special One” Antidiabetic Class? J Diabetes Res. 2015;2015:806979. doi: 10.1155/2015/806979.

61. Matthews D., Del Prato S., Mohan V., Mathieu C., Vencio S., Chan J.C.N. et al. Insights from VERIFY: Early Combination Therapy Provides Better Glycaemic Durability Than a Stepwise Approach in Newly Diagnosed Type 2 Diabetes. Diabetes Ther. 2020;11(11):2465-2476. doi: 10.1007/s13300-020-00926-7.

62. Bugliani M., Syed F., Paula F.M.M., Omar B.A., Suleiman M., Mossuto S. et al. DPP-4 Is Expressed in Human Pancreatic Beta Cells and Its Direct Inhibition Improves Beta Cell Function and Survival in Type 2 Diabetes. Mol Cell Endocrinol. 2018;473:186-193. doi: 10.1016/j.mce.2018.01.019.

63. Filardi T., Morano S. COVID-19: Is There a Link between the Course of Infection and Pharmacological Agents in Diabetes? J Endocrinol Invest. 2020;43(8):1053-1060. doi: 10.1007/s40618-020-01318-1.

64. White W.B., Kupfer S., Zannad F., Mehta C.R., Wilson C.A., Lei K. et al. Cardiovascular Mortality in Patients with Type 2 Diabetes and Recent Acute Coronary Syndromes from the EXAMINE Trial. Diabetes Care. 2016;39(7):1267-1273. doi: 10.2337/dc16-0303.

65. Wang B, Sun Y, Sang Y, Liu X, Liang J. Comparison of Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors and Pioglitazone Combination Therapy versus Pioglitazone Monotherapy in Type 2 Diabetes: A System Review and MetaAnalysis. Medicine (Baltimore). 2018;97(46):e12633. doi: 10.1097/MD.0000000000012633.