Маркеры костного ремоделирования и их значение при онкологических заболеваниях

Метастатическое поражение скелета - часто возникающее осложнение онкологических заболеваний. Костные метастазы существенно влияют на выживаемость, качество жизни и состояние больных, увеличивая риск развития скелетных событий, включающих гиперкальциемию, патологические переломы костей, болевой синдром различной интенсивности, компрессию спинного мозга. Современные инструментальные методы исследования выявления костных метастазов имеют некоторые ограничения, такие как высокая стоимость и ограниченная доступность в локальных онкологических учреждениях, а также определенный процент сомнительных результатов. В этом аспекте поиск дополнительных неинвазивных чувствительных маркеров костного метаболизма, отражающих интенсивность процессов резорбции и костеобразования, представляет теоретический и практический интерес. Маркеры костного ремоделирования (N-концевой пропептид коллагена 1-го типа, остеокальцин, С-концевой телопептид коллагена 1-го типа и др.) достаточно давно используются для прогнозирования эффективности патогенетической терапии остеопороза, как дополнительный фактор риска при принятии решения о начале терапии остеопороза, в диагностическом поиске при вторичных формах остеопороза, а также как предикторы переломов в популяционных исследованиях. Целью настоящего обзора стало обобщение имеющейся информации и доказательств эффективности использования маркеров костного ремоделирования у онкологических больных. Представлены современные исследования по возможностям применения костных маркеров в диагностике и прогнозе риска развития метастазов в кости и скелетных осложнений, прогнозировании клинических исходов прогрессирования заболевания и выживаемости пациентов. Показано, что снижение или нормализация биохимических маркеров костного ремоделирования на фоне терапии бисфосфонатами ассоциирована с улучшением выживаемости и снижением риска осложнений со стороны скелета у пациентов с метастазами в кости. Новые данные могут стать рациональной основой для более широкого использования маркеров костного метаболизма в онкологической практике. Однако необходима стандартизация и валидизация определения биохимических маркеров костного метаболизма и верификация отрезных диагностических точек для их внедрения в рутинную клиническую практику обследования онкологических больных.

1. Santini D., Barni S., Intagliata S., Falcone А., Falcone A., Ferrau F., Galetta D. et al. Natural History of Non-Small-Cell Lung Cancer with Bone Metastases. Sci Rep. 2015;5:18670. doi: 10.1038/srep18670.

2. Gravalos C., Rodriguez C., Sabino A., Segu MA., Virizuela J.A., Carmona A. et al. SEOM Clinical Guideline for bone metastases from solid tumours. Clin Transl Oncol. 2016;18(12):1243-1253. doi: 10.1007/s12094-016-1590-1.

3. Greenblatt M.B., Tsai J.N., Wein M.N. Bone Turnover Markers in the Diagnosis and Monitoring of Metabolic Bone Disease. Clin Chem. 2017;63(2):464-474. doi: 10.1373/clinchem.2016.259085.

4. Голоунина О.О., Белая Ж.Е., Мельниченко Г.А. Маркеры костного ремоделирования в клинической практике. Клиническая медицина. 2018;96(10):876-884.

5. Bhattoa H.P.,Cavalier E., Eastell R., Heijboer A.C., J0rgensen N.R., Makris K. et al. Analytical considerations and plans to standardize or harmonize assays for the reference bone turnover markers PINP and в-CTX in blood. Clini Chim Acta. 2021;515:16-20. doi: 10.1016/j.cca.2020.12.023.

6. Bhattoa H.P. Laboratory aspects and clinical utility of bone turnover markers. EJIFCC. 2018;29(2):117-128. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6053812/.

7. Belaya Z.E., Iljin A.V., Melnichenko G.A., Solodovnikov A.G., Rozhinskaya L.Y., Dzeranova L.K., Dedov I.I. Diagnostic performance of osteocalcin measurements in patients with endogenous Cushing's syndrome. Bonekey Rep. 2016;5:815. doi: 10.1038/bonekey.2016.42.

8. Whyte M.P. Hypophosphatasia - aetiology, nosology, pathogenesis, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol. 2016;12(4):233-246. doi: 10.1038/nrendo.2016.14.

9. Vlot M.C., den Heijer M., de Jongh R.T., Vervloet M.G., Lems W.F., de Jonge R., et al. Clinical utility of bone markers in various diseases. Bone. 2018;114:215-225. doi: 10.1016/j.bone.2018.06.011.

10. Tuck S.P., Walker J. Adult Paget's disease of bone. Clin Med (Lond). 2020;20(6):568-571. doi: 10.7861/clinmed.20.6.page.

11. Zulauf N., Bruggmann D., Groneberg D., Oremek G.M. Expressiveness of Bone Markers in Breast Cancer with Bone Metastases. Oncology. 2019;97(4):236-244. doi: 10.1159/000500675.

12. Meng C., Tang C., Liang J. Progress of Biomarkers in Diagnosis of Bone Metastases of Lung Cancer. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2018;21(8):615-619. doi: 10.3779/j.issn.1009-3419.2018.08.07.

13. Vasikaran S., Eastell R., Bruyere O., Foldes AJ., Garnero P., Griesmacher A. et al.; IOF-IFCC Bone Marker Standards Working Group. Markers of bone turnover for the prediction of fracture risk and monitoring of osteoporosis treatment: a need for international reference standards. Osteoporos Int. 2011;22(2):391-420. doi: 10.1007/s00198-010-1501-1.

14. Hlaing T.T., Compston J.E. Biochemical markers of bone turnover - uses and limitations. Ann Clin Biochem. 2014;51(Pt. 2):189-202. doi: 10.1177/0004563213515190.

15. Гребенникова Т.А., Белая Ж.Е., Мельниченко Г.А., Рожинская Л.Я., Цориев Т.Т., Дзеранова Л.К. и др. Краткое изложение проекта федеральных клинических рекомендаций по остеопорозу. Остеопороз и остеопатии. 2020;23(2):4-21. doi: 10.14341/osteo12373.

16. Bauer D.C., Black D.M., Garnero P., Hochberg M., Ott S., Orloff J. et al.; Fracture Intervention Trial Study Group. Change in bone turnover and hip, non-spine, and vertebral fracture in alendronate-treated women: the fracture intervention trial. J Bone Miner Res. 2004;19(8):1250-1258. doi: 10.1359/JBMR.040512.

17. Reginster J.-Y., Gieschke R. Clinical Utility of a Pharmacostatistical Model for Ibandronate in Postmenopausal Osteoporosis. Curr Drug Metab. 2006;7(7):827-836. doi: 10.2174/138920006778520624.

18. Hochberg M.C., Greenspan S., Wasnich R.D., Miller P., Thompson D.E., Ross P.D. Changes in bone density and turnover explain the reductions in incidence of nonvertebral fractures that occur during treatment with antiresorptive agents. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(4):1586-1592. doi: 10.1210/jcem.87.4.8415.

19. Du W.X., Duan S.F., Chen J.J., Huang J.F., Yin L.M., Tong P.J. Serum bone-specific alkaline phosphatase as a biomarker for osseous metastases in patients with malignant carcinomas: a systematic review and meta-analysis. J Cancer Res Ther. 2014;(10S):140-143. doi: 10.4103/0973-1482.145842.

20. Leeming D.J., Koizumi M., Qvist P., Barkholt V., Zhang C., Henriksen K. et al. Serum N-Terminal Propeptide of Collagen Type I is Associated with the Number of Bone Metastases in Breast and Prostate Cancer and Correlates to Other Bone Related Markers. Biomark Cancer. 2011;3:15-23. doi: 10.4137/BIC.S6484.

21. Zhang Y., Yi M., Cao J., Hou C., Zhou Y., Zhong Y. Serum cross-linked N-telopeptide of type I collagen for the diagnosis of bone metastases from solid tumours in the Chinese population: Meta-analysis. J Int Med Res. 2016;44(2):192-200. doi: 10.1177/0300060515600187.

22. Huang J., Gu T., Ying J. A meta-analysis survey of appropriate bone turnover markers in the detection of bone metastasis in lung cancer. Int J Clin Oncol. 2017;22(6):1015-1025. doi: 10.1007/s10147-017-1159-1.

23. Saxby H., Mikropoulos C., Boussios S. An Update on the Prognostic and Predictive Serum Biomarkers in Metastatic Prostate Cancer. Diagnostics (Basel). 2020;10(8):549. doi: 10.3390/diagnostics10080549.

24. Clouth A., Oremek G.M. Value of Procollagen Type I Aminoterminal Propeptide in Women with Breast Cancer with regard to Metastases. Patholog Res Int. 2011;2011:853484. doi: 10.4061/2011/853484.

25. Lumachi F., Basso S.M., Camozzi V., Tozzoli R., Spaziante R., Ermani M. Bone turnover markers in women with early stage breast cancer who developed bone metastases. A prospective study with multivariate logistic regression analysis of accuracy. Clin Chim Acta. 2016;460:227-230. doi: 10.1016/j.cca.2016.07.005.

26. Oremek G., Sauer-Eppel H., Klepzig M. Total procollagen type 1 aminoterminal propeptide (total P1NP) as a bone metastasis marker in gynecological carcinomas. Anticancer Res. 2007;27(4A):1961-1962. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17649805/.

27. Meng C., Tang C., Liang J. Progress of Biomarkers in Diagnosis of Bone Metastases of Lung Cancer. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2018;21(8):615-619. (In Chinese). doi: 10.3779/j.issn.1009-3419.2018.08.07.

28. Lara P.N., Ely B., Quinn D.I., Mack P.C., Tangen C., Gertz E. et al. Serum biomarkers of bone metabolism in castration-resistant prostate cancer patients with skeletal metastases: results from SWOG 0421. J Natl Cancer Inst. 2014;106(4):dju013. doi: 10.1093/jnci/dju013.

29. Koopmans N., de Jong I.J., Breeuwsma A.J., van der Veer E. Serum bone turnover markers (PINP and ICTP) for the early detection of bone metastases in patients with prostate cancer: a longitudinal approach. J Urol. 2007;178(3 Pt. 1):849-853. doi: 10.1016/j.juro.2007.05.029.

30. de la Piedra C., Castro-Errecaborde N.-A., Traba M.L., Mendez-Davila C., Garda-Moreno C., Rodriguez de Acuna L., Rodriguez-Molina J. Bone remodeling markers in the detection of bone metastases in prostate cancer. Clin Chim Acta. 2003;331(1-2):45-53. doi: 10.1016/s0009-8981(03)00081-0.

31. Brown J., Rathbone E., Hinsley S., Gregory W., Gossiel F., Marshall H. et al. Associations Between Serum Bone Biomarkers in Early Breast Cancer and Development of Bone Metastasis: Results From the AZURE (BIG01/04) Trial. J Natl Cancer Inst. 2018;110(8):871-879. doi: 10.1093/jnci/djx280.

32. Koizumi M., Yonese J., Fukui I., Ogata E. The serum level of the aminoterminal propeptide of type I procollagen is a sensitive marker for prostate cancer metastasis to bone. BJU Int. 2001;87(4):348-351. doi: 10.1046/j.1464-410x.2001.00105.x.

33. Dean-Colomb W., Hess K.R., Young E., Gornet T.G., Handy B.C., Moulder S.L. et al. Elevated serum P1NP predicts development of bone metastasis and survival in early-stage breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2013;137(2):631-636. doi: 10.1007/s10549-012-2374-0.

34. Zuo C.T., Yin D.C., Fan H.X., Lin M., Meng Z., Xin G.W. et al. Study on diagnostic value of P1NP and в-CTX in bone metastasis of patients with breast cancer and the correlation between them. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2019;23(12):5277-5284. doi: 10.26355/eurrev_201906_18194.

35. Wang Z., Lu Y., Qiao D., Wen X., Zhao H., Yao Y. Diagnostic and prognostic validity of serum bone turnover markers in bone metastatic non-small cell lung cancer patients. J Bone Oncol. 2015;4(3):85-91. doi: 10.1016/j.jbo.2015.09.003.

36. Liu F., Ke J., Song Y. Application of Biomarkers for the Prediction and Diagnosis of Bone Metastasis in Breast Cancer. J Breast Cancer. 2020;23(6):588-598. doi: 10.4048/jbc.2020.23.e65.

37. Coleman R.E., Major P., Lipton A., Brown J.E., Lee K.A., Smith M. et al. Predictive value of bone resorption and formation markers in cancer patients with bone metastases receiving the bisphosphonate zoledronic acid. J Clin Oncol. 2005;23(22):4925-4935. doi: 10.1200/JCO.2005.06.091.

38. Lipton A., Cook R., Brown J., Body J.J., Smith M., Coleman R. Skeletal-related events and clinical outcomes in patients with bone metastases and normal levels of osteolysis: exploratory analyses. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2013;25(4):217-226. doi: 10.1016/j.clon.2012.11.004.

39. Jensen B.V., Johansen J.S., Skovsgaard T., Brandt J., Teisner B. Extracellular matrix building marked by the N-terminal propeptide of procollagen type I reflect aggressiveness of recurrent breast cancer. Int J Cancer. 2002;98(4):582-589. doi: 10.1002/ijc.10187.

40. Lipton A., Chapman J.A., Demers L., Shepherd L.E., Han L., Wilson C.F. et al. Elevated bone turnover predicts for bone metastasis in postmenopausal breast cancer: results of NCIC CTG MA.14. J Clin Oncol. 2011;29(27):3605-3610. doi: 10.1200/JCO.2010.31.5069.

41. Любимова Н.В., Кожарская Г.В., Тимофеев Ю.С., Портной С.М. С-концевой телопептид коллагена 1-го типа - фактор прогноза поражения скелета у больных раком молочной железы. Молекулярная медицина. 2014;(4): 31-35. Режим доступа: https://molmedjournal.ru/ru/molecmed-2014-04-05.

42. Vallet S., Hoyle N.R., Kyle R.A., Podar K., Pecherstorfer M. A role for bone turnover markers в-CrossLaps (CTX) and amino-terminal propeptide of type I collagen (PINP) as potential indicators for disease progression from MGUS to multiple myeloma. Leuk Lymphoma. 2018;59(10):2431-2438. doi: 10.1080/10428194.2017.1421757.

43. Jeon H.L., Oh I.S., Baek Y.H., Yang H., Park J., Hong S., Shin J.Y. Zoledronic acid and skeletal-related events in patients with bone metastatic cancer or multiple myeloma. J Bone Miner Metab. 2020;38(2):254-263. doi: 10.1007/s00774-019-01052-6.

44. Recine F., Bongiovanni A., Foca F., Mercatali L., Fausti V., Calpona S. et al. BOne HEalth ManagEment in Patients with Early Breast Cancer: A Retrospective Italian Osteoncology Center “Real-Life” Experience (BOHEME Study). J Clin Med. 2019;8(11):1894. doi: 10.3390/jcm8111894.

45. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я. Новые направления в терапии остеопороза - применение моноклональных человеческих антител к RANKL (деносумаб). Остеопороз и остеопатии. 2011;14(2):23-26. doi: 10.14341/osteo2011223-26.

46. Голоунина О.О., Белая Ж.Е. Бисфосфонаты: 50 лет в медицинской практике. Consilium Medicum. 2020;22(4):66-73. doi: 10.26442/20751753.2020.4.200102.

47. de la Piedra C., Alcaraz A., Bellmunt J., Meseguer C., Gomez-Caamano A., Ribal M.J. et al. Usefulness of bone turnover markers as predictors of mortality risk, disease progression and skeletal-related events appearance in patients with prostate cancer with bone metastases following treatment with zoledronic acid: TUGAMO study. Br J Cancer. 2013;108(12):2565-2572. doi: 10.1038/bjc.2013.270.

48. Lein M., Miller K., Wirth M., Weissbach L., May C., Schmidt K. et al. Bone turnover markers as predictive tools for skeletal complications in men with metastatic prostate cancer treated with zoledronic acid. Prostate. 2009;69(6):624-632. doi: 10.1002/pros.20917.

49. Aktas B., Kasimir-Bauer S., Lehmann N., Kimmig R., Tewes M. Validity of bone marker measurements for monitoring response to bisphosphonate therapy with zoledronic acid in metastatic breast cancer. Oncol Rep. 2013;30(1):441-447. doi: 10.3892/or.2013.2409.

50. Lipton A., Cook R., Saad F., Major P., Garnero P., Terpos E. et al. Normalization of bone markers is associated with improved survival in patients with bone metastases from solid tumors and elevated bone resorption receiving zoledronic acid. Cancer. 2008;113(1):193-201. doi: 10.1002/cncr.23529.

51. Lipton A., Smith M.R., Fizazi K., Stopeck A.T., Henry D., Brown J.E. et al. Changes in Bone Turnover Marker Levels and Clinical Outcomes in Patients with Advanced Cancer and Bone Metastases Treated with Bone Antiresorptive Agents. Clin Cancer Res. 2016;22(23):5713-5721. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-3086.