Лептин и полиморфизм гена его рецептора как мишень для фармакотерапии при сахарном диабете 2-го типа и хронической обструктивной болезни легких

Сочетанная патология представляет трудноразрешимую проблему для рациональной фармакотерапии ввиду полиорганности повреждений. Необходимость воздействия одновременно на несколько звеньев целого ряда патогенетических процессов приводит к полипрагмазии, которая со временем становится менее эффективной, токсичной и неприемлемой на том или ином этапе течения болезней. Для коморбидных пациентов с длительно текущим сахарным диабетом 2-го типа вопросы межлекарственных взаимодействий так же актуальны, как и подбор оптимальной сахароснижающей терапии. Настоящий обзор ставит перед собой цель определить возможности оптимизировать лекарственную терапию при коморбидной патологии для увеличения эффективности фармакотерапии, улучшения прогнозов и исходов сопутствующих заболеваний, а также замедлить прогрессирование одного или сочетанных заболеваний. Одним из способов индивидуализации фармакотерапии видится определение полиморфных генов, которые будут ответственны не только за предрасположенность к заболеванию, но и за формирование фармакологического ответа на назначенную фармакотерапию, определяя, таким образом, эффективность медикаментозной терапии. Представляет интерес в качестве объединяющей патологии, вносящей вклад как в развитие заболеваний (ХОБЛ и СД 2-го типа), так и потенциально формирующей фармакологический ответ на назначенную медикаментозную терапию, такой пептидный гормон, как лептин и рецепторы к нему в различных тканях. Полиморфизм генов определяет развитие таких патологий, как резистентность к лептину и инсулину, которые, в свою очередь, являются мишенью многих сахароснижающих препаратов. В обзоре предложены потенциальные ассоциации и направления для исследований в области фармакогенетики лекарственных препаратов, применяемых для лечения коморбидных пациентов. Своевременное выявление мутации генов, вовлеченных в общий патогенез СД 2-го типа и ХОБЛ будет способствовать формированию наиболее индивидуализированного фармакотерапевтического контроля как одного, так и другого заболевания.

1. Демидова Т.Ю. Лечение больных сахарным диабетом 2 типа и коморбидными заболеваниями. Что необходимо знать практикующему врачу? РМЖ. Медицинское обозрение. 2019;10(II): 123-126. Режим доступа: https://www.rusmedreview.com/upload/iblock/1d2/123-126.pdf.

2. Putcha N., Drummond M.B., Wise R.A., Hansel N.N. Comorbidities and Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Prevalence, Influence on Outcomes, and Management. Semin Respir Crit Care Med. 2015;36(4):575-591. doi: 10.1055/s-0035-1556063.

3. Recio Iglesias J., Díez- Manglano J., López García F., Díaz Peromingo J.A., Almagro P., Varela Aguilar J.M. Management of the COPD Patient with Comorbidities: An Experts Recommendation Document. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2020;15:1015-1037. doi: 10.2147/COPD.S242009.

4. Rogliani P., Ora J., Di Daniele N., Lauro D. Pleiotropic Effects of Hypoglycemic Agents: Implications in Asthma and COPD. Curr Opin Pharmacol. 2018;40:34-38. doi: 10.1016/j.coph.2018.01.002.

5. Mendy A., Gopal R., Alcorn J.F., Forno E. Reduced Mortality from Lower Respiratory Tract Disease in Adult Diabetic Patients Treated with Metformin. Respirology. 2019;24(7):646-651. doi: 10.1111/resp.13486.

6. Hasanzad M., Sarhangi N., Aghaei Meybodi H.R., Nikfar S., Khatami F., Larijani B. Precision Medicine in Non Communicable Diseases. Int J Mol Cell Med. 2019;8(1 Suppl.):1-18. doi: 10.22088/IJMCM.BUMS.8.2.1.

7. Kaye J.B., Schultz L.E., Steiner H.E., Kittles R.A., Cavallari L.H., Karnes J.H. Warfarin Pharmacogenomics in Diverse Populations. Pharmacotherapy. 2017;37(9):1150-1163. doi: 10.1002/phar.1982.

8. Bozina N., Vrkic Kirhmajer M., Simicevic L., Ganoci L., Mirosevic Skvrce N., Klarica Domjanovic I., Mercep I. Use of Pharmacogenomics in Elderly Patients Treated for Cardiovascular Diseases. Croat Med J. 2020;61(2):147-158. doi: 10.3325/cmj.2020.61.147.

9. Hertz D.L., Rae J. Pharmacogenetics of Cancer Drugs. Annu Rev Med. 2015;66:65-81. doi: 10.1146/annurev-med-053013-053944.

10. Bertholee D., Maring J.G., van Kuilenburg A.B. Genotypes Affecting the Pharmacokinetics of Anticancer Drugs. Clin Pharmacokinet. 2017;56(4):317-337. doi: 10.1007/s40262-016-0450-z.

11. Aghaei Meybodi H.R., Hasanzad M., Larijani B. Path to Personalized Medicine for Type 2 Diabetes Mellitus: Reality and Hope. Acta Med Iran. 2017;55(3):166-174. Available at: https://acta.tums.ac.ir/index.php/acta/article/view/6214.

12. Singh D.B. The Impact of Pharmacogenomics in Personalized Medicine. Adv Biochem Eng Biotechnol. 2020;171:369-394. doi: 10.1007/10_2019_110.

13. Spear B.B., Heath-Chiozzi M., Huff J. Clinical Application of Pharmacogenetics. Trends Mol Med. 2001;7(5):201-204. doi: 10.1016/s1471-4914(01)01986-4.

14. Mirsadeghi S., Larijani B. Personalized Medicine: Pharmacogenomics and Drug Development. Acta Med Iran. 2017;55(3):150-165. Available at: http://acta.tums.ac.ir/index.php/acta/article/view/6211.

15. Zhang G., Nebert D.W. Personalized Medicine: Genetic Risk Prediction of Drug Response. Pharmacol Ther. 2017;175:75-90. doi: 10.1016/j.pharmthera.2017.02.036.

16. Salazar J., Chavez-Castillo M., Rojas J., Ortega A., Nava M., Perez J. et al. Is “Leptin Resistance” Another Key Resistance to Manage Type 2 Diabetes? Curr Diabetes Rev. 2020;16(7):733-749. doi: 10.2174/15733998166661912 30111838.

17. Qadir M.I., Ahmed Z. Lep Expression and Its Role in Obesity and Type-2 Diabetes. Crit Rev Eukaryot Gene Expr. 2017;27(1):47-51. doi: 10.1615/CritRevEukaryotGeneExpr.2017019386.

18. Vavruch C., Lanne T., Fredrikson M., Lindstrom T., Ostgren CJ., Nystrom F.H. Serum Leptin Levels Are Independently Related to the Incidence of Ischemic Heart Disease in a Prospective Study of Patients with Type 2 Diabetes. Cardiovasc Diabetol. 2015;14:62. doi: 10.1186/s12933-015-0208-1.

19. Oh Y.M., Jeong B.H., Woo S.Y., Kim S.Y., Kim H., Lee J.H. et al. Association of Plasma Adipokines with Chronic Obstructive Pulmonary Disease Severity And progression. Ann Am Thorac Soc. 2015;12(7):1005-1012. doi: 10.1513/AnnalsATS.201501-005OC.

20. Jutant E.M., Tu L., Humbert M., Guignabert C., Huertas A. The Thousand Faces of Leptin in the Lung. Chest. 2021;159(1):239-248. doi: 10.1016/j.chest.2020.07.075.

21. Ubags N.D., Stapleton R.D., Vernooy J.H., Burg E., Bement J., Hayes C.M. et al. Hyperleptinemia Is Associated with Impaired Pulmonary Host Defense. JCI Insight. 2016;1(8):e82101. doi: 10.1172/jci.insight.82101.

22. Rehman K., Akash M.S.H., Alina Z. Leptin: A New Therapeutic Target for Treatment of Diabetes Mellitus. J Cell Biochem. 2018;119(7):5016-5027. doi: 10.1002/jcb.26580.

23. Friedman J. The Long Road to Leptin. J Clin Invest. 2016;126(12):4727-4734. doi: 10.1172/JCI91578.

24. Rebello C.J., Kirwan J.P., Greenway F.L. Obesity, the Most Common Comorbidity in SARS-CoV-2: Is Leptin the Link? Int J Obes (Lond). 2020;44(9):1810-1817. doi: 10.1038/s41366-020-0640-5.

25. CDC COVID-19 Response Team. Preliminary Estimates of the Prevalence of Selected Underlying Health Conditions Among Patients with Coronavirus Disease 2019 - United States, February 12 - March 28, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69(13):382-386. doi: 10.15585/mmwr.mm6913e2.

26. Engin A. Diet-Induced Obesity and the Mechanism of Leptin Resistance. Adv Exp Med Biol. 2017;960:381-397. doi: 10.1007/978-3-319-48382-5_16.

27. Ho T.W., Huang C.T., Ruan S.Y., Tsai YJ., Lai F., Yu CJ. Diabetes Mellitus in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease - The Impact on Mortality. PLoS ONE. 2017;12(4):e0175794. doi: 10.1371/journal.pone.0175794.

28. Van den Borst B., Souren N.Y., Loos R.J., Paulussen A.D., Derom C., Schols A.M. et al. Genetics of Maximally Attained Lung Function: A Role for Leptin? Respir Med. 2012;106(2):235-242. doi: 10.1016/j.rmed.2011.08.001.

29. Сорокина Ю.А. Фармакогенетические аспекты пероральной сахароснижающей терапии. Фенотипы «ответа» и «провала». Медицинский совет. 2015;(8):82-85. doi: 10.21518/2079-701X-2015-8-82-85.

30. Герасименко О.Н., Сухатерина Н.А., Шпагин И.С. Роль адипоцитокинов в комплексной оценке пищевого статуса при сочетании артериальной гипертензии и хронической обструктивной болезни легких. Вопросы питания. 2017;86(4):29-36. doi: 10.24411/0042-8833-2017-00057.

31. Wu X., Yuan B., Lopez E., Bai C., Wang X. Gene Polymorphisms and Chronic Obstructive Pulmonary Disease. J Cell Mol Med. 2014;18(1):15-26. doi: 10.2147/COPD.S134161.

32. Florez J.C. Pharmacogenetics in Type 2 Diabetes: Precision Medicine or Discovery Tool? Diabetologia. 2017;60(5):800-807. doi: 10.1007/s00125-017-4227-1.

33. Zhou K., Yee S.W., Seiser E.L., van Leeuwen N., Tavendale R., Bennett A.J. et al. Variation in the Glucose Transporter Gene SLC2A2 Is Associated with Glycemic Response to Metformin. Nat Genet. 2016;48(9):1055-1059. doi: 10.1038/ng.3632.

34. Sakornsakolpat P., Prokopenko D., Lamontagne M., Reeve N.F., Guyatt A.L., Jackson V.E. et al. Genetic Landscape of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Identifies Heterogeneous Cell- Type and Phenotype Associations. Nat Genet. 2019;51(3):494–505. doi: 10.1038/s41588-018-0342-2.

35. Martin R.J., Bel E.H., Pavord I.D., Price D., Reddel H.K. Defining Severe Obstructive Lung Disease in the Biologic Era: An Endotype-Based Approach. Eur Respir J. 2019;54(5):1900108. doi: 10.1183/13993003.00108-2019.

36. Chernetska N.V., Stupnytska H.Y., Fediv O.I. The Role of MDR1 (C3435T) Gene Polymorphism in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease Associated with Type 2 Diabetes Mellitus. J Med Life. 2020;13(3):349–355. doi: 10.25122/jml-2020-0139.

37. Prokic I., Lahousse L., de Vries M., Liu J., Kalaoja M., Vonk J.M. et al. A Cross-Omics Integrative Study of Metabolic Signatures of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. BMC Pulm Med. 2020;20(1):193. doi: 10.1186/s12890-020-01222-7.

38. Kolahian S., Leiss V., Nürnberg B. Diabetic Lung Disease: Fact or Fiction? Rev Endocr Metab Disord. 2019;20(3):303–319. doi: 10.1007/s11154-01909516-w.

39. Franssen F.M., Alter P., Bar N., Benedikter B.J., Iurato S., Maier D. et al. Personalized Medicine for Patients with COPD: Where Are We? Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2019;14:1465-1484. doi: 10.2147/COPD.S175706.

40. Sciacchitano S., Lavra L., Morgante A., Ulivieri A., Magi F., De Francesco G.P. et al. Galectin-3: One Molecule for an Alphabet of Diseases, from A to Z. Int J Mol Sci. 2018;19(2):379. doi: 10.3390/ijms19020379.

41. Derkach K., Zakharova I., Zorina I., Bakhtyukov A., Romanova I., Bayunova L. et al. The Evidence of Metabolic-Improving Effect of Metformin in Ay/a Mice with Genetically-Induced Melanocortin Obesity and the Contribution of Hypothalamic Mechanisms to This Effect. PLoS ONE. 2019;14(3):e0213779. doi: 10.1371/journal.pone.0213779.

42. Wang L., Halliday G., Huot J.R., Satoh T., Baust J.J., Fisher A. et al. Treatment with Treprostinil and Metformin Normalizes Hyperglycemia and Improves Cardiac Function in Pulmonary Hypertension Associated with Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020;40(6):1543-1558. doi: 10.1161/ATVBAHA.119.313883.

43. Weinshilboum R.M., Wang L. Pharmacogenomics: Precision Medicine and Drug Response. Mayo Clin Proc. 2017;92(11):1711-1722. doi: 10.1016/j.mayocp.2017.09.001.