Современные подходы к терапии ALK-позитивного немелкоклеточного рака легкого

В статье проанализированы современные подходы к лечению ALK-положительного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Несмотря на относительно небольшой процент пациентов, имеющих перестройку гена ALK, определение данной мутации является важным этапом обследования пациентов с НМРЛ. Связано это с тем, что наиболее эффективным методом лечения больных с транслокацией ALK является применение ингибиторов ALK, которые значимо улучшают показатели выживаемости по сравнению со стандартной химиотерапией. Кризотиниб был первым таргетным препаратом, одобренным для лечения распространенного ALK- позитивного НМРЛ, и стал препаратом выбора как для пациентов, ранее не получавших лечения, так и для больных, получивших стандартную химиотерапию. Однако возникающая в скором времени резистентность на фоне терапии кризотинибом и неизбежное прогрессирование заболевания привели к разработке и внедрению в клиническую практику новых ингибиторов ALK, таких как церитиниб и алектиниб, последний из которых на данный момент является препаратом выбора для назначения в 1-й линии терапии метастатического ALK-позитивного НМРЛ. Бригатиниб и лорлатиниб – препараты, регистрация которых на  территории РФ ожидается в  скорейшем времени. Лорлатиниб  – ингибитор ALK и ROS1- киназы третьего поколения – позволяет достигнуть высокой частоты интракраниального контроля заболевания, а также эффективен в отношении приобретенных мутаций резистентности на фоне терапии кризотинибом и другими ингибиторами ALK. Профили токсичности каждого ингибитора ALK подробно изучены и управляемы. Более широкое применение молекулярно- генетического тестирования и накопление данных о мутациях резистентности позволит более корректно подобрать следующую линию лечения. Также стало возможным использование комбинированного режима иммунохимиотерапии как следующей линии лечения при прогрессировании на фоне таргетной терапии. Имеющиеся на данный момент сведения позволяют расценивать данную группу пациентов как благоприятную в связи с высокой частотой объективных ответов на проводимую терапию и значимыми улучшениями медиан безрецидивной и общей выживаемости. 

1. Soda M., Choi Y.L., Enomoto M., Takada S., Yamashita Y., Ishikawaet S. et al. Identification of the transforming EML4–ALK fusion gene in non-smallcell lung cancer. Nature. 2007;448(7153):561–566. doi: 10.1038/ nature05945.

2. Webb T.R., Slavish J., George R.E., Look A.T., Xue L., Jianget Q. et al. Anaplastic lymphoma kinase: role in cancer pathogenesis and small- molecule inhibitor development for therapy. Expert Rev Anticancer Ther. 2009;9(3):331–356. doi: 10.1586/14737140.9.3.331.

3. Le T., Gerber D.E. ALK alterations and inhibition in lung cancer. Semin Cancer Biol. 2017;42:81–88. doi: 10.1016/j.semcancer.2016.08.007 .

4. Реутова Е.В., Лактионов К.К. Новые возможности в лечении больных ALK-позитивным немелкоклеточным раком легкого. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2019;8(3):226–230. doi: 10.17116/ onkolog2019803115226. doi: 10.17116/onkolog2019803115226.

5. Frampton J.E. Crizotinib: a review of its use in the treatment of anaplastic lymphoma kinase- positive, advanced non-small cell lung cancer. Drugs. 2013;73(18):2031–2051. doi: 10.1007/s40265-013-0142-z.

6. Solomon B.J., Mok T., Kim D.W., Wu Y.L., Nakagawa K., Mekhail T. et al. Firstline crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2014;371(23):2167–2177. doi: 10.1056/NEJMoa1408440.

7. Blackhall F., Kim D.W., Besse B., Nokihara H., Han J-Y., Wilner K.D. et al. Patient- reported outcomes and quality of life in PROFILE 1007: a randomized trial of crizotinib compared with chemotherapy in previously treated patients with ALK-positive advanced non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2014;9(11):1625–1633. doi: 10.1097/ JTO.0000000000000318.

8. Katayama R., Shaw A.T., Khan T.M., Mino- Kenudson M., Solomon B.J., Halmos B. et al. Mechanisms of acquired crizotinib resistance in ALK- rearranged lung cancers. Sci Transl Med. 2012;4(120):120ra17. doi: 10.1126/scitranslmed.3003316.

9. Shi W., Dicker A.P. CNS metastases in patients with non-small-cell lung cancer and ALK gene rearrangement. J Clin Oncol. 2016;34(2):107–109. doi: 10.1200/JCO.2015.63.9682.

10. Sullivan I., Planchard D. ALK inhibitors in non-small cell lung cancer: the latest evidence and developments. Ther Adv Med Oncol. 2016;8(1): 32–47. doi: 10.1177/1758834015617355.

11. Soria J.C., Tan D.S.W., Chiari R., Wu Y.L., Paz- Ares L., Wolf J. et al. First-line ceritinib versus platinum- based chemotherapy in advanced ALKrearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, openlabel, phase 3 study. Lancet. 2017;389(10072):917–929. doi: 10.1016/ S0140-6736(17)30123-X.

12. Shaw A.T., Kim T.M., Crinò L., Gridelli C., Kiura K., Liu G. et al. Ceritinib versus chemotherapy in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer previously given chemotherapy and crizotinib (ASCEND-5): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(7):874–886. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30339-X.

13. Kodama T., Tsukaguchi T., Satoh Y., Yoshida M., Watanabe Y., Kondohet O., Sakamoto H. Alectinib shows potent antitumor activity against RETrearranged non-small cell lung cancer. Mol Cancer Ther. 2014;13(12):2910–2918. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0274.

14. Morcos P.N., Yu L., Bogman K., Sato M., Katsuki H., Kawashima K. et al. Absorption, distribution, metabolism and excretion (ADME) of the ALK inhibitor alectinib: results from an absolute bioavailability and mass balance study in healthy subjects. Xenobiotica. 2017;47(3):217–229. doi: 10.1080/00498254.2016.1179821.

15. Puig O., Yang J.C.H., Ou S.H.I., Chiappori A., Chao B.O., Belani C.P. et al. Pooled mutation analysis for the NP28673 and NP28761 studies of alectinib in ALK+ non-small-cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol. 2016;34(15S):9061. doi: 10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.9061.

16. Katayama R., Friboulet L., Koike S., Lockerman E.L., Khan M.T., Gainor J.F. et al. Two novel ALK mutations mediate acquired resistance to the nextgeneration ALK inhibitor alectinib. Clin Cancer Res. 2014;20(22):5686–5696. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-1511.

17. Tani T., Yasuda H., Hamamoto J., Kuroda A., Arai D., Ishioka K. et al. Activation of EGFR bypass signaling by TGFalpha overexpression induces acquired resistance to alectinib in ALK-translocated lung cancer cells. Mol Cancer Ther. 2016;15(1):162–171. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0084.

18. Camidge D.R., Peters S., Mok T., Gadgeel S.M., Cheema P.K., Pavlakis N. et al. Updated efficacy and safety data from the global phase III ALEX study of alectinib Updated efcacy and safety data from the global phase III ALEX study of alectinib (AL) versus crizotinib (CZ) in untreated advanced ALK+ NSCLC. J Clin Oncol. 2018;36(15S):9043. doi: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.9043.

19. Peters S., Camidge D.R., Shaw A.T., Gadgeel S., Ahn J.S., Kim D.W. et al. Alectinib versus crizotinib in untreated ALK-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2017;377(9):829–838. doi: 10.1056/NEJMoa1704795.

20. Nakagawaa K., Hidab T., Nokihara H., Morise M., Azumae K., Kim Y.H. et al. Final progression-free survival results from the J-ALEX study of alectinib versus crizotinib in ALK-positive non-small-cell lung cancer. Lung Cancer. 2020;139:195–199. doi: 10.1016/j.lungcan.2019.11.025.

21. Correction to Lancet Oncol 2016; 17: 234-42 (Erratum in: Shaw A.T., Gandhi L., Gadgeel S., Riely G., Cetnar J., Westet H. et al. Alectinib in ALKpositive, crizotinib- resistant, non-small-cell lung cancer: a single- group, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016;17(2):234–242. doi: 10.1016/ S1470-2045(17)30077-3.

22. Ou S.H., Ahn J.S., De Petris L., Govindan R., Yang J.C., Hughes B. et al. Alectinib in crizotinib- refractory ALK-rearranged non-small-cell lung cancer: a phase II global study. J Clin Oncol. 2016;34(7):661–668. doi: 10.1200/jco.2015.63.9443.

23. Novello S., Mazieres J., Oh I.J., de Castro J., Migliorino M.R., Hellandet A. et al. Alectinib versus chemotherapy in crizotinib- pretreated anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive non-small-cell lung cancer: results from the phase III ALUR study. Ann Oncol. 2018;29(6):1409–1416. doi: 10.1093/annonc/mdy121.

24. Fan J., Fong T., Xia Z., Zhang J., Luo P. The efficacy and safety of ALK inhibitors in the treatment of ALK-positive non-small cell lung cancer: A network metaanalysis. Cancer Med. 2018;7(10):4993–5005. doi: 10.1002/cam4.1768.

25. Hida T., Seto T., Horinouchi H., Maemondo M., Takeda M., Hotta K. et al. Phase II study of ceritinib in alectinib- pretreated patients with anaplastic lymphoma kinase- rearranged metastatic non-small-cell lung cancer in Japan: ASCEND-9. Cancer Sci. 2018;109(9):2863–2872. doi: 10.1111/ cas.13721.

26. Kim D.W., Tiseo M., Ahn M.J., Reckamp K.L., Hansen K.H., Kim S.W. et al. Brigatinib in Patients With Crizotinib- Refractory Anaplastic Lymphoma Kinase- Positive Non- Small- Cell Lung Cancer: A Randomized, Multicenter Phase II Trial. J Clin Oncol. 2017;35(22):2490–2498. doi: 10.1200/JCO.2016.71.5904.

27. Camidge D.R., Kim H.R., Ahn M.J., Han J.H., Hochmair M.J., Lee K.H. et al. Brigatinib Versus Crizotinib in Advanced ALK Inhibitor – Naive ALK-Positive Non- Small Cell Lung Cancer: Second Interim Analysis of the Phase III ALTA-1L Trial. J Clin Oncol. 2020;38(31):3592–3603. doi: 10.1200/JCO.20.00505.

28. Stinchcombe T., Doebele R.C., Wang X.F., Gerber D., Horn L., Camidge D.R. Preliminary Clinical and Molecular Analysis Results From a Single- Arm Phase 2 Trial of Brigatinib in Patients With Disease Progression After Next- Generation ALK Tyrosine Kinase Inhibitors in Advanced ALK+ NSCLC. J Thorac Oncol. 2021;16(1):156–161. doi: 10.1016/j.jtho.2020.09.018.

29. Collier T.L., Normandin M.D., Stephenson N.A., Livni E., Liang S.H., Wooten D.W. et al. Synthesis and preliminary PET imaging of (11) C and (18) F isotopologues of the ROS1/ALK inhibitor lorlatinib. Nat Commun. 2017;8:15761. doi: 10.1038/ncomms15761.

30. Johnson T.W., Richardson P.F., Bailey S., Brooun A., Burke B.J., Collins M.R. et al. Discovery of (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimethyl-15-oxo-10,15,16,17tetrahydro-2H8,4-(metheno)pyrazolo[4,3-h][2,5,11]-benzoxadiazacyclotetradecine3-carbonitrile (PF-06463922), a macrocyclic inhibitor of anaplastic lymphoma kinase (ALK) and c- ROS oncogene 1 (ROS1) with preclinical brain exposure and broad- spectrum potency against ALK-resistant mutations. J Med Chem. 2014;57(11):4720–4744. doi: 10.1021/jm500261q.

31. Zou H.Y., Friboulet L., Kodack D.P., Engstrom L.D., Li Q., West M. et al. PF-06463922, an ALK/ROS1 inhibitor, overcomes resistance to first and second generation ALK inhibitors in preclinical models. Cancer Cell. 2015;28(1):70–81. doi: 10.1016/j.ccell.2015.05.010.

32. Shaw A.T., Felip E., Bauer T.M., Besse B., Navarro A., Postel- Vinay S. et al. Lorlatinib in non-small-cell lung cancer with ALK or ROS1 rearrangement: an international, multicentre, open-label, single-arm first-in-man phase 1 trial. Lancet Oncol. 2017;18(12):1590–1599. doi: 10.1016/S14702045(17)30680-0.

33. Solomon B.J., Besse B., Bauer T.M., Felip E., Soo R., Camidgeet R. et al. Lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: results from a global phase 2 study. Lancet Oncol. 2018;19(12):1654–6167. doi: 10.1016/S14702045(18)30649-1. (Erratum in: Lancet Oncol. 2019;20(1):e10).

34. Shaw A.T., Bauer T.M., de Marinis F., Felip E., Goto Y., Liu G. First- Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. November 19, 2020. N Engl J Med. 2020;383:2018–2029. doi: 10.1056/ NEJMoa2027187 .

35. Socinski M.A., Mok T.S., Nishio M., Jotte R.M., Cappuzzo F., Orlandi F. et al. IMpower150 final analysis: Efficacy of atezolizumab (atezo) + bevacizumab (bev) and chemotherapy in first-line (1L) metastatic nonsquamous (nsq) non-small cell lung cancer (NSCLC) across key subgroups. Cancer Res. 2020;80(16S):CT216. doi: 10.1158/1538-7445.AM2020-CT216.