Анализ клинической эффективности ингибитора циклин- зависимых киназ 4/6 абемациклиба на примере лечения пациента с гормон- рецепторпозитивным раком молочной железы

Лечение распространенного гормон- рецептор-позитивного (ГР-позитивного) рака молочной железы (РМЖ) представляет собой достаточно сложную задачу по причине возникновения резистентности к стандартному режиму лечения – эндокринотерапии. Проблема возникновения устойчивости к терапии привела к изучению роли опухолевого микроокружения в ответе опухоли и реализации эффективности лекарственных препаратов. Новый класс противоопухолевых препаратов – ингибиторы циклин- зависимых киназ 4/6 (CDK 4/6) – демонстрирует эффективность с продлением времени без прогрессирования в комбинации с гормонотерапией и позволяет значимо отсрочить время назначения цитотоксической терапии. При этом дополнительным механизмом, кроме ингибирования клеточного цикла опухолевых клеток, является влияние препаратов на клеточные компоненты микроокружения опухоли. Так, по доклиническим данным и в клинических исследованиях установлены повышение иммуногенности опухоли и активация противоопухолевого иммунного ответа как реакции на применение ингибиторов CDK 4/6. Этот уникальный механизм может быть использован в качестве стратегии повышения эффективности противоопухолевых препаратов, назначенных в более поздних линиях, а также с целью повышения чувствительности к блокаторам контрольных иммунных точек. В статье представлен анализ клинической эффективности комбинированной терапии ингибитора ароматазы с ингибитором CDK 4/6 абемациклибом у мужчины с ГР-позитивным РМЖ. При этом назначение ингибиторов ароматазы в представленном клиническом случае весьма оправдано ввиду возможного генетического нарушения метаболизма половых гормонов с учетом патофизиологических основ развития гинекомастии у мужчин. Несмотря на отсутствие объективного ответа на комбинированную терапию, у пациента наблюдается длительная стабилизация. Это может быть следствием повышения иммунореактивности опухоли, накопительного эффекта с развитием сенесцентности опухолевых клеток и последующим апоптозом. Также весьма вероятно, что после применения ингибитора CDK 4/6 абемациклиба цитотоксические химиопрепараты покажут большую эффективность ввиду активно измененной иммунореактивности опухолевого микроокружения. 

1. Pondé N.F., Zardavas D., Piccart M. Progress in Adjuvant Systemic Therapy for Breast Cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2019;16(1):27–44. doi: 10.1038/ s41571-018-0089-9.

2. Diaz Bessone M.I., Gattas M.J., Laporte T., Tanaka M., Simian M. The Tumor Microenvironment as a Regulator of Endocrine Resistance in Breast Cancer. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10:547. doi: 10.3389/fendo.2019.00547 .

3. Dickler M.N., Tolaney S.M., Rugo H.S., Cortes J., Dieras V., Patt D. et al. MONARCH 1, A Phase II Study of Abemaciclib, a CDK4 and CDK6 Inhibitor, As a Single Agent, in Patients with Refractory HRþ/HER2- Metastatic Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2017;23(17):5218–5224. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-17-0754.

4. Sledge G.W. Jr., Toi M., Neven P., Sohn J., Inoue K., Pivot X. et al. MONARCH 2: Abemaciclib in Combination with Fulvestrant in Women With HR+/HER2- Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy. J Clinical Oncology. 2017;35(25):2875–2884. doi: 10.1200/ jco.2017.73.7585.

5. Sledge G.W. Jr., Toi M., Neven P., Sohn J., Inoue K., Pivot X. et al. The Effect of Abemaciclib Plus Fulvestrant on Overall Survival in Hormone Receptor- Positive, ERBB2-Negative Breast Cancer That Progressed on Endocrine Therapy- MONARCH 2: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020;6(1):116–124. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.4782.

6. Johnston S., Martin M., Di Leo A., Im S.-A., Awada A., Forrester T. et al. MONARCH 3 Final PFS: A Randomized Study of Abemaciclib as Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. NPJ Breast Cancer. 2019;5:5. doi: 10.1038/s41523-018-0097-z.

7. Ruffell B., Coussens L.M. Macrophages and Therapeutic Resistance in Cancer. Cancer Cell. 2015;27(4):462–472. doi: 10.1016/j.ccell.2015.02.015.

8. DeNardo D.G., Brennan D.J., Rexhepaj E., Ruffell B., Shiao S.L., Madden S.F. et al. Leukocyte Complexity Predicts Breast Cancer Survival and Functionally Regulates Response to chemotherapy. Cancer Discov. 2011;1(1):54–67. doi: 10.1158/2159-8274.cd-10-0028.

9. Zhang B., Cao M., He Y., Liu Y., Zhang G., Yang C. et al. Increased Circulating M2-Like Monocytes in Patients with Breast Cancer. Tumour Biol. 2017;39(6):1010428317711571. doi: 10.1177/1010428317711571.

10. Miyasato Y., Shiota T., Ohnishi K., Pan C., Yano H., Horlad H. et al. High Density of CD204-Positive Macrophages Predicts Worse Clinical Prognosis in Patients with Breast Cancer. Cancer Sci. 2017;108(8):1693–700. doi: 10.1111/cas.13287 .

11. Ogba N., Manning N.G., Bliesner B.S., Ambler S.K., Haughian J.M., Pinto M.P. et al. Luminal Breast Cancer Metastases and Tumor Arousal from Dormancy Are Promoted by Direct Actions of Estradiol and Progesterone on the Malignant Cells. Breast Cancer Res. 2014;16(6):489. doi: 10.1186/ s13058-014-0489-4.

12. Rugo H.S., Delord J.P, Im S.A, Ott P.A., Piha- Paul S.A., Bedard P.L. et al. Safety and Antitumor Activity of Pembrolizumab in Patients with Estrogen Receptor- Positive/Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2018;24(12):2804–2811. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-17-3452.

13. Liu L., Shen Y., Zhu X., Lv R., Li S., Zhang Z. et al. ERα Is a Negative Regulator of PD-L1 Gene Transcription in Breast Cancer. Biochem Biophys Res Commun. 2018;505(1):157–161. doi: 10.1016/j.bbrc.2018.09.005.

14. Joffroy C.M., Buck M.B., Stope M.B., Popp S.L., Pfizenmaier K., Knabbe C. Antiestrogens Induce Transforming Growth Factor beta- Mediated Immunosuppression in Breast Cancer. Cancer Res. 2010;70(4):1314–1322. doi: 10.1158/0008-5472.can-09-3292.

15. Pontiggia O., Sampayo R., Raffo D., Motter A., Xu R., Bissell M.J. et al. The Tumor Microenvironment Modulates Tamoxifen Resistance in Breast Cancer: A Role for Soluble Stromal Factors and Fibronectin Through Beta1 Integrin. Breast Cancer Res Treat. 2012;133(2):459–471. doi: 10.1007/s10549-011-1766-x.

16. Brechbuhl H.M., Finlay- Schultz J., Yamamoto T.M., Gillen A.E., Cittelly D.M., Tan A.C. et al. Fibroblast Subtypes Regulate Responsiveness of Luminal Breast Cancer to Estrogen. Clin Cancer Res. 2017;23(7):1710–1721. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-15-2851.

17. Patnaik A., Rosen L.S., Tolaney S.M., Tolcher A.W., Goldman J.W., Gandhi L. et al. Efficacy and Safety of Abemaciclib, An Inhibitor of CDK4 and CDK6, for Patients with Breast Cancer, Non- Small Cell Lung Cancer, and Other Solid Tumors. Cancer Discov. 2016;6(7):740–753. doi: 10.1158/2159-8290. cd-16-0095.

18. Torres- Guzmán R., Calsina B., Hermoso A., Baquero C., Alvarez B., Amat J. et al. Preclinical Characterization of Abemaciclib in Hormone Receptor Positive Breast Cancer. Oncotarget. 2017;8(41):69493–69507. doi: 10.18632/oncotarget.17778.

19. Muñoz- Espín D., Serrano M. Cellular Senescence: from Physiology to Pathology. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014;15(7):482–496. doi: 10.1038/ nrm3823.

20. Schaer D.A., Beckmann R.P., Dempsey J.A., Huber L., Forest A., Amaladas N. et al. The CDK4/6 Inhibitor Abemaciclib Induces a T Cell Inflamed Tumor Microenvironment and Enhances the Efficacy of PD-L1 Checkpoint Blockade. Cell Rep. 2018;22(11):2978–2994. doi: 10.1016/j.celrep.2018.02.053.

21. Deng T., Wang J., Jenkins E.S., Li R.W., Dries S., Yates R.K. et al. CDK4/6 Inhibition Augments Antitumor Immunity by Enhancing T-cell Activation. Cancer Disc. 2018;8(2):216–233. doi: 10.1158/2159-8290.cd-17-0915.

22. Goel S., DeCristo M.J., Watt A.C., BrinJones H., Sceneay J., Li B.B. et al. CDK4/6 Inhibition Triggers Anti- Tumour Immunity. Nature. 2017;548(7668):471–475. doi: 10.1038/nature23465.

23. Roulois D., Loo Yau H., Singhania R., Wang Y., Danesh A., Shen S.Y. et al. DNA-Demethylating Agents Target Colorectal Cancer Cells by Inducing Viral Mimicry by Endogenous Transcripts. Cell. 2015;162(5):961–973. doi: 10.3410/f.725752342.793510775.

24. Chiappinelli K.B., Strissel P.L., Desrichard A., Li H., Henke C., Akman B. et al. Inhibiting DNA Methylation Causes an Interferon Response in Cancer via dsRNA Including Endogenous Retroviruses. Cell. 2015;162(5):974–986. doi: 10.1016/j.cell.2015.07.011.

25. Obata Y., Furusawa Y., Endo T.A., Sharif J., Takahashi D., Atarashi K. et al. The Epigenetic Regulator Uhrf1 Facilitates the Proliferation and Maturation of Colonic Regulatory T Cells. Nat Immunol. 2014;15(6): 571–579. doi: 10.1038/ni.2886.

26. Finn R.S., Dering J., Conklin D., Kalous O., Cohen D.J., Desai A.J. et al. PD 0332991, A Selective Cyclin D Kinase 4/6 Inhibitor, Preferentially Inhibits Proliferation of Luminal Estrogen Receptor- Positive Human Breast Cancer Cell Lines In Vitro. Breast Cancer Res. 2009;11(5):R77. doi: 10.1186/bcr2419.

27. Hammes S.R., Levin E.R. Impact of Estrogens in Males and Androgens in Females. J Clin Invest. 2019;129(5):1818–1826. doi: 10.1172/jci125755.

28. Fukami M., Shozu M., Soneda S., Kato F., Inagaki A., Takagi H. et al. Aromatase Excess Syndrome: Identification of Cryptic Duplications and Deletions Leading to Gain of Function of CYP19A1 and Assessment of Phenotypic Determinants. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(6): E1035–E1043. doi: 10.1210/jc.2011-0145.

29. Coen P., Kulin H., Ballantine T., Zaino R., Frauenhoffer E., Boal D. et al. An Aromatase- Producing Sex- Cord Tumor Resulting in Prepubertal Gynecomastia. N Engl J Med. 1991;324(5):317–322. doi: 10.1056/ nejm199101313240507.

30. Gourgari E., Saloustros E., Stratakis C.A. Large- Cell Calcifying Sertoli Cell Tumors of the Testes in Pediatrics. Curr Opin Pediatr. 2012;24(4):518–522. doi: 10.1097/mop.0b013e328355a279. 31. Song W.C. Biochemistry and reproductive endocrinology of estrogen sulfotransferase. Ann NY Acad Sci. 2001;948:43–50. doi: 10.1111/j.1749-6632.2001.tb03985.x.

31. Cooke P.S., Nanjappa M.K., Ko C., Prins G.S., Hess R.A. Estrogens in Male Physiology. Physiol Rev. 2017;97(3):995–1043. doi: 10.1152/physrev.00018.2016.