Новые подходы к лечению кастрационно- резистентного рака предстательной железы: ингибиторы PARP

Рак предстательной железы (РПЖ) – одна из ведущих причин онкологической смертности мужского населения. В настоящее время патогенез РПЖ достаточно подробно изучен, что делает возможным в большинстве случаев успешное радикальное лечение. Однако примерно у 30% пациентов традиционные методики (радикальная простатэктомия, лучевая терапия, андрогенная депривационная терапия и др.) неэффективны: развивается кастрационно- резистентный (КРРПЖ) и метастатический (мРПЖ) рак предстательной железы. Благодаря достижениям современной молекулярной онкологии сегодня известны «обходные пути», генетические и эпигенетические сочетания, позволяющие РПЖ прогрессировать, несмотря на отсутствие андрогенной стимуляции. Персонализированный подход в онкологии, постепенно входящий в стандарты терапии мКРРПЖ, позволяет не только своевременно выявить специфические мутации, но и верно подобрать наиболее эффективную при них терапию. В настоящее время наиболее перспективными группами лекарственных средств для лечения мКРРПЖ являются ингибиторы поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP), блокаторы иммунных контрольных точек и вещества, тропные к мембране простатспецифического антигена (ПСА), – PSMA-таргетная терапия. В статье предпринята попытка суммировать актуальные данные об ингибиторах PARP. Препараты этой группы, наиболее эффективные в отношении злокачественных новообразований с мутациями в генах BRCA1/2 и успешно применяемые при раке яичников, молочной железы и поджелудочной железы, были одобрены для лечения мКРРПЖ не так давно. Появление молекулярно- генетических тестов позволило сделать лечение мКРРПЖ более персонализированным. В настоящее время проводятся исследования эффективности ингибиторов PARP при других генетических и эпигенетических изменениях, а также в сочетании с иными терапевтическими препаратами. 

1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова О.А. (ред.). Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2020. 252 с. Режим доступа: https://glavonco.ru/cancer_register/%D0%97%D0%B0%D0%B1%D0%BE%D0%BB_2019_%D0%AD %D0%BB%D0%B5%D0%BA%D1%82%D1%80.pdf.

2. Scher H.I., Morris M.J., Stadler W.M., Higano C., Basch E., Fizazi K. et al. Trial design and objectives for castration- resistant prostate cancer: updated recommendations from the prostate cancer clinical trials working group 3. J Clin Oncol. 2016;34(12):1402–1418. doi: 10.1200/JCO.2015.64.2702.

3. Jun A., Zhang B., Zhang Z., Hu H., Dong J.-T. Novel Gene Signatures Predictive of Patient Recurrence‐Free Survival and Castration Resistance in Prostate Cancer. Cancers. 2021;13(4):917. doi: 10.3390/cancers13040917 .

4. Kirby M., Hirst C., Crawford E.D. Characterising the castration- resistant prostate cancer population: a systematic review. Int J Clin Pract. 2011;65(11):1180–1192. doi: 10.1111/j.1742-1241.2011.02799.x.

5. Гафанов Р.А., Гармаш С.В., Кравцов И.Б., Фастовец С.В. Метастатический кастрационно- резистентный рак предстательной железы: современный взгляд на медикаментозную терапию и альтернативная регуляция опухолевых клеток. Онкоурология. 2018;14(1):107–116. doi: 10.17650/ 1726-9776-2018-14-1-107-116

6. Quigley D.A., Dang H.X., Zhao S.G., Lloyd P., Aggarwal R., Alumkal J.J. et al. Genomic hallmarks and structural variation in metastatic prostate cancer. Cell. 2018;174(3):758–769.e9. doi: 10.1016/j.cell.2018.06.039.

7. Salameh A., Lee A.K., Cardó- Vila M., Nunes D.N., Efstathiou E., Staquicini F.I. et al. PRUNE2 is a human prostate cancer suppressor regulated by the intronic long noncoding RNA PCA3. Proc Natl Acad Sci USA. 2015;112: 8403–8408. doi: 10.1073/pnas.1507882112.

8. Zhao S.G., Chen W.S., Li H., Foye A., Zhang M., Sjöström M. et al. The DNA methylation landscape of advanced prostate cancer. Nat Genet. 2020;52(8):778–789. doi: 10.1038/s41588-020-0648-8.

9. Chung J.H., Dewal N., Sokol E., Mathew P., Whitehead R., Millis S.Z. et al. Prospective comprehensive genomic profiling of primary and metastatic prostate tumors. JCO Precis Oncol. 2019;3:PO.18.00283. doi: 10.1200/ PO.18.00283.

10. Pritchard C.C., Mateo J., Walsh M.F., De Sarkar N., Abida W., Beltran H. et al. Inherited DNA-Repair Gene Mutations in Men with Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med. 2016;375(5):443–453. doi: 10.1056/NEJMoa1603144.

11. Davey R.A., Grossmann M. Androgen receptor structure, function and biology: From bench to bedside. Clin Biochem Rev. 2016;37(1):3–15. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27057074/

12. Zarif J.C., Miranti C.K. The importance of non-nuclear AR signaling in prostate cancer progression and therapeutic resistance. Cell Signal. 2016;28(5):348–356. doi: 10.1016/j.cellsig.2016.01.013.

13. Hobisch A., Eder I.E., Putz T., Horninger W., Bartsch G., Klocker H., Culig Z. Interleukin-6 regulates prostate- specific protein expression in prostate carcinoma cells by activation of the androgen receptor. Cancer Res. 1998;58(20):4640–4645. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 9788616/

14. Ueda T., Mawji N.R., Bruchovsky N., Sadar M.D. Ligand- independent activation of the androgen receptor by interleukin-6 and the role of steroid receptor coactivator-1 in prostate cancer cells. J Biol Chem. 2002;277(41): 38087–38094. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9788616/

15. Kim H.J., Lee W.J. Ligand- independent activation of the androgen receptor by insulin-like growth factor- I and the role of the MAPK pathway in skeletal muscle cells. Mol Cells. 2009;28(6):589–593. doi: 10.1007/s10059-009-0167-z.

16. Kim H.J., Lee W.J. Insulin-like growth factor- I induces androgen receptor activation in differentiating C2C12 skeletal muscle cells. Mol Cells. 2009;28(3):189–194. doi: 10.1007/s10059-009-0118-8.

17. Chandrasekar T., Yang J.C., Gao A.C., Evans C.P. Mechanisms of resistance in castration- resistant prostate cancer (CRPC). Transl Androl Urol. 2015;4(3):365–380. doi: 10.3978/j.issn.2223-4683.2015.05.02.

18. Maitland N.J. Resistance to Antiandrogens in Prostate Cancer: Is It Inevitable, Intrinsic or Induced? Cancers. 2021;13(2):327. doi: 10.3390/cancers13020327 .

19. Arap W., Pasqualini R., Costello J.F. Prostate Cancer Progression and the Epigenome. N Eng J Med. 2020;383(23):2287–2290. doi: 10.1056/ NEJMcibr2030475.

20. Ge R., Wang Z., Montironi R., Jiang Z., Cheng M., Santoni M. et al. Epigenetic modulations and lineage plasticity in advanced prostate cancer. Ann Oncol. 2020;31(4):470–479. doi: 10.1016/j.annonc.2020.02.002.

21. Pomerantz M.M., Qiu X., Zhu Y., Takeda D.Y., Pan W., Baca S.C. et al. Prostate cancer reactivates developmental epigenomic programs during metastatic progression. Nat Genet. 2020;52(8):790–799. doi: 10.1038/s41588- 020-0664-8.

22. Waddington C.H. The strategy of the genes. London: George Allen & Unwin; 1957. doi: 10.4324/9781315765471.

23. Castro E., Romero- Laorden N., Del Pozo A., Lozano R., Medina A., Puente J. PROREPAIR-B: A Prospective Cohort Study of the Impact of Germline DNA Repair Mutations on the Outcomes of Patients With Metastatic Castration- Resistant Prostate Cancer. J Clin Oncol. 2019;37(6):490–503. doi: 10.1200/JCO.18.00358.

24. Citarelli M., Teotia S., Lamb R.S. Evolutionary history of the poly(ADP-ribose) polymerase gene family in eukaryotes. BMC Evol Biol. 2010;10(1):308. doi: 10.1186/1471-2148-10-308.

25. Долгашева Д.С., Певзнер А.М., Ибрагимова М.К., Литвяков Н.В., Цыганов М.М. Ингибиторы PARP1 в терапии рака молочной железы. Механизм действия и клиническое применение. Опухоли женской репродуктивной системы. 2020;16(1):55–64. doi: 10.17650/1994-40982020-16-1-55-64.

26. Ефремова А.С., Шрам С.И., Мясоедов Н.Ф. Доксорубицин вызывает временную активацию процесса поли- АДФ-рибозилирования белков в клетках H9c2. Доклады Академии наук. 2015;464(6):745–749. doi: 10.7868/S0869565215300246.

27. Langelier M.F., Pascal J.M. PARP-1 mechanism for coupling DNA damage detection to poly-(ADP-ribose) synthesis. Curr Opin Struct Biol. 2013;23(1):134–143. doi: 10.1016/j.sbi.2013.01.003.

28. Alkhatib H.M., Chen D., Cherney B., Bhatia K., Notario V., Giric C. et al. Cloning and expression of cDNA for human poly-(ADP-ribose) polymerase. Proc Natl Acad Sci USA. 1987;84(5):1224–1228. doi: 10.1073/pnas.84.5.1224.

29. Konecny G.E., Kristeleit R.S. PARP inhibitors for BRCA1/2-mutated and sporadic ovarian cancer: current practice and future directions. Brit J Cancer. 2016;115(10):1157–1173. doi: 10.1038/bjc.2016.311.

30. Ramus S.J., Gayther S.A. The contribution of BRCA1 and BRCA2 to ovarian cancer. Mol Oncol. 2009;3(2):138–150. doi: 10.1016/j.molonc.2009.02.001.

31. Neuhausen S.L., Ozcelik H., Southey M.C., John E.M., Godwin A.K., Chung W. et al. BRCA1 and BRCA2 mutation carriers in the Breast Cancer Family Registry: an open resource for collaborative research. Breast Cancer Res Treat. 2009;116(2):379–386. doi: 10.1007/s10549-008-0153-8.

32. Tripathi A., Balakrishna P., Agarwal N. PARP inhibitors in castration- resistant prostate cancer. Cancer Treat Res Commun. 2020;24:1–3. doi: 10.1016/j. ctarc.2020.100199.

33. De Bono J.S., Mateo J., Fizazi K., Saad F., Shore N., Sandhu S. et al. Olaparib for Metastatic Castration- Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2020;382(22):2091–2102. doi: 10.1056/NEJMoa1911440.

34. Smith M.R., Saad F., Chowdhury S., Oudard S., Hadaschik B.A., Graff J.N. et al. Genitourinary tumours, prostate. Ann Oncol. 2019;30(5S):V325–V355. doi: 10.1093/annonc/mdz248.

35. De Bono J.S., Mehra N., Higano C.S., Saad F., Buttigliero C., van Oort I.M. et al. TALAPRO-1: a phase II study of talazoparib (TALA) in men with DNA damage repair mutations (DDRmut) and metastatic castration- resistant prostate cancer (mCRPC) – updated interim analysis (IA). J Clin Oncol. 2020;38(15S):5566. doi: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.5566.

36. Fizazi K., Maillard A., Penel N., Baciarello G., Allouache D., Daugaard G. et al. A phase III trial of empiric chemotherapy with cisplatin and gemcitabine or systemic treatment tailored by molecular gene expression analysis in patients with carcinomas of an unknown primary (CUP) site (GEFCAPI 04). Ann Oncol. 2019;30(5S):V851–V934. doi: 10.1093/annonc/mdz394.

37. Marshall C.H., Fu W., Wang H., Baras A.S., Lotan T.L., Antonarakis E.S. Prevalence of DNA repair gene mutations in localized prostate cancer according to clinical and pathologic features: association of Gleason score and tumor stage. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2019;22(1):59–65. doi: 10.1038/s41391-018-0086-1.

38. Mohler J.L., Antonarakis E.S. NCCN Guidelines Updates: Management of Prostate Cancer. J Natl Compr Canc Netw. 2019;17(5.5):583–586. doi: 10.6004/jnccn.2019.5011.

39. Polkinghorn W.R., Parker J.S., Lee M.X., Kass E.M., Spratt D.E., Iaquinta P.J. Androgen receptor signaling regulates DNA repair in prostate cancers. Cancer Discov. 2013;3(11):1245–1253. doi: 10.1158/2159-8290.CD-13-0172.

40. Asim M., Tarish F., Zecchini H.I., Sanjiv K., Gelali E., Massie C.E. et al. Synthetic lethality between androgen receptor signalling and the PARP pathway in prostate cancer. Nat Commun. 2017;8(1):374–384. doi: 10.1038/ s41467-017-00393-y.