Колоректальный рак с мутацией в гене BRAF в Российской Федерации: эпидемиология и клинические особенности. Результаты многоцентрового исследования

Введение. По данным литературы, наличие мутации в гене BRAF при метастатическом раке толстой кишки определяет неблагоприятный прогноз течения болезни, частота встречаемости данной альтерации варьирует от 2 до 14%.

Целью настоящего исследования было определение частоты встречаемости мутации в гене BRAF и определение прогноза течения болезни в популяции больных раком толстой кишки в РФ.
Материалы и методы. Проведен анализ результатов работы молекулярно-генетических лабораторий 7 клиник РФ. Отбирались все случаи заключений до 2018 г. включительно с наличием мутаций в гене BRAF у больных раком толстой кишки за все время работы лабораторий. По результатам генетического анализа проводился поиск клинических данных пациентов. В качестве основных методов в большинстве лабораторий с целью выявления мутации в гене BRAF применялась ПЦР с высокоразрешающим плавлением и прямое секвенирование по Сэнгеру. С целью выявления специфических характеристик пациентов с мутацией в гене BRAF из общей базы больных отделения химиотерапии №2 НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина было отобрано 103 пациента с мутацией в генах RAS и 58 пациентов с диким типом генов RAS и BRAF, которые проходили лечение в аналогичные периоды времени. В качестве основных критериев эффективности первой линии рассматривались выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общая выживаемость (ОВ). Статистический анализ проводился с помощью программ статистического пакета SPSS (IBM® SPPS® Statistics v. 20).
Результаты и обсуждение. Из 8 648 заключений лабораторий мутация в гене BRAF описана у 437 (5,17%) больных раком толстой кишки. Клинические данные собраны у 131 пациента (30%). После восходящего отдела ободочной кишки второй по локализации частью толстой кишки при мутации в гене BRAF была прямая кишка. В первой линии терапии объективный эффект достигнут у 31% пациентов, медиана ВБП составила 6 мес. Не обнаружено различий в ВБП и ОВ между режимами FOLFOXIRI и двойными комбинациями (XELOX/FOLFOX или XELIRI/FOLFIRI) при mBRAF (ОР 0,9, 95% ДИ 0,49—1,52, р = 0,6 и ОР 1,5, 95% ДИ 0,61–4,1, р = 0,35 соответственно). 
Выводы. В отличие от западных стран частота выявления мутации в гене BRAF в РФ ниже, второй по частоте локализацией первичной опухоли была прямая кишка. Нами не обнаружено различий в выживаемости между режимами FOLFOXIRI и двойными комбинациями. 

1. Nakhoda S., Deng M., Iyer P., Handorf E.A., Jain R., Meropol N.J., Dotan E. Assessing real-world biomarker testing rates in metastatic colon cancer. J Clin Oncol. 2020;38(4S):209. doi: 10.1200/JCO.2020.38.4_suppl.209.

2. Pietrantonio F., Petrelli F., Coinu A., Bartolomeo M.D., Borgonovo K., Maggi C. et al. Predictive role of BRAF mutations in patients with advanced colorectal cancer receiving cetuximab and panitumumab: A meta-analysis. Eur J Cancer. 2015;51(5):587–594. doi: 10.1016/j.ejca.2015.01.054.

3. Rowland A., Dias M.M., Wiese M.D., Kichenadasse G., McKinnon R.A., Karapetis C.S., Sorich M.J. Meta-analysis of BRAF mutation as a predictive biomarker of benefit from anti-EGFR monoclonal antibody therapy for RAS wild-type metastatic colorectal cancer. Br J Cancer. 2015;112(12):1888–1894. doi: 10.1038/bjc.2015.173.

4. Kopetz S., Grothey A., Yaeger R., Van Cutsem E., Desai J., Yoshino T. et al. Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab in BRAF V600E-Mutated colorectal cancer. N Engl J Med. 2019;381(17):1632–1643. doi: 10.1056/ NEJMoa1908075.

5. Yuan Z.-X., Wang X.-Y., Qin Q.-Y., Chen D.-F., Zhong Q.-H., Wang L., Wang J.-P. The prognostic role of BRAF mutation in metastatic colorectal cancer receiving anti-EGFR monoclonal antibodies: a meta-analysis. PLoS One. 2013;8(6):e65995. doi: 10.1371/journal.pone.0065995.

6. Modest D.P., Ricard I., Heinemann V., Hegewisch-Becker S., Schmiegel W., Porschen R. et al. Outcome according to KRAS-, NRAS- and BRAFmutation as well as KRAS mutation variants: pooled analysis of five randomized trials in metastatic colorectal cancer by the AIO colorectal cancer study group. Ann Oncol. 2016;27(9):1746–1753. doi: 10.1093/ annonc/mdw261.

7. Chu J.E., Johnson B., Morris V.K., Raghav K.P.S., Swanson L., Lim H.J. et al. Population-based screening for BRAF V600E in metastatic colorectal cancer (mCRC) to reveal true prognosis. J Clin Oncol. 2019;37(5S):3579. Available at: https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.15_ suppl.3579.

8. Jones J.C., Renfro L.A., Al-Shamsi H.O., Schrock A.B., Rankin A., Zhang B.Y. et al. Non-V600 BRAF mutations define a clinically distinct molecular subtype of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2017;35(23):2624–2630. doi: 10.1200/JCO.2016.71.4394.

9. Yao Z., Yaeger R., Rodrik-Outmezguine V.S., Tao A., Torres N.M., Chang M.T. et al. Tumours with class 3 BRAF mutants are sensitive to the inhibition of activated RAS. Nature. 2017;548(7666):234–238. doi: 10.1038/ nature23291.

10. Li H.T., Lu Y.Y., An Y.X., Wang X, Zhao Q.-C. KRAS, BRAF and PIK3CA mutations in human colorectal cancer: relationship with metastatic colorectal cancer. Oncol Rep. 2011;25(6):1691–1697. doi: 10.3892/or.2011.1217.

11. Nakanishi R., Harada J., Tuul M., Zhao Y., Ando K., Saeki H. et al. Prognostic relevance of KRAS and BRAF mutations in Japanese patients with colorectal cancer. Int J Clin Oncol. 2013;18:1042–1048. doi: 10.1007/s10147-0120501-x.

12. Bae J.M., Kim J.H., Cho N-Y., Kim T.Y., Kang G.H. Prognostic implication of the CpG island methylator phenotype in colorectal cancers depends on tumour location. Br J Cancer. 2013;109:1004–1012. doi: 10.1038/ bjc.2013.430.

13. Richman S.D., Seymour M.T., Chambers P., Elliott F., Daly C.L., Meade A.M. et al. KRAS and BRAF mutations in advanced colorectal cancer are associated with poor prognosis but do not preclude benefit from oxaliplatin or irinotecan: results from the MRC FOCUS trial. J Clin Oncol. 2009;27(35):5931–5937. doi: 10.1200/JCO.2009.22.4295.

14. Dahlin A.M., Palmqvist R., Henriksson M.L., Jacobsson M., Eklof V., Rutegard J. et al. The role of the CpG island methylator phenotype in colorectal cancer prognosis depends on microsatellite instability screening status. Clin Cancer Res. 2010;16(6):1845–1855. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-2594.

15. Tie J., Gibbs P., Lipton L., Christie M., Jorissen R.N., Burgess A.W. et al. Optimizing targeted therapeutic development: analysis of a colorectal cancer patient population with the BRAFV600E mutation. Int J Cancer. 2011;128(9):2075–2084. doi: 10.1002/ijc.25555.

16. Tian S., Simon I., Moreno V., Roepman P., Tabernero J., Snel M. et al. A combined oncogenic pathway signature of BRAF, KRAS and PI3KCA mutation improves colorectal cancer classification and cetuximab treatment prediction. Gut. 2013;62(4):540–549. doi: 10.1136/gutjnl-2012-302423.

17. Lochhead P., Kuchiba A., Imamura Y., Liao X., Yamauchi M., Nishihara R. et al. Microsatellite instability and BRAF mutation testing in colorectal Cancer prognostication. J Natl Cancer Inst. 2013;105(15):1151–1156. doi: 10.1093/jnci/djt173.

18. Cheng H.H., Lin J.K., Chen W.S., Jiang J.K., Yang S.H., Chang S.C. Clinical significance of the BRAFV600E mutation in Asian patients with colorectal cancer. Int J Colorectal Dis. 2018;33(9):1173–1181. doi: 10.1007/s00384-018-3095-6.

19. Loree J.M., Pereira A.A.L., Lam M., Willauer A.N., Raghav K., Dasari A. et al. Classifying colorectal cancer by tumor location rather than sidedness highlights a continuum in mutation profiles and consensus molecular subtypes. Clin Cancer Res. 2018;24(5):1062–1072. doi: 10.1158/1078-0432. CCR-17-2484.

20. Hernández-Sandoval J.A., Gutiérrez-Angulo M., Magaña-Torres M.T., AlvizoRodríguez C.R., Ramírez-Plascencia H.H.F., Flores-López B.A. et al. Prevalence of the BRAF p.v600e variant in patients with colorectal cancer from Mexico and its estimated frequency in Latin American and Caribbean populations. J Investig Med. 2020;68(5):985–991. doi: 10.1136/jim-2020-001301.

21. Kayhanian H., Goode E., Sclafani F., Ang J.E., Gerlinger M., de Castro D.G. et al. Treatment and survival outcome of BRAF-mutated metastatic colorectal cancer: a retrospective matched case-control study. Clin Colorectal Cancer. 2018;17(1):e69-e76. doi: 10.1016/j.clcc.2017.10.006.

22. Федянин М.Ю., Полянская Е.М., Эльснукаева Х.Х., Трякин А.А., Покатаев И.А., Буланов А.А., Тюляндин С.А. Метаанализ исследований по сравнению эффективности режимов FOLFOXIRI и FOLFOX или FOLFIRI с таргетной терапией при метастатическом раке толстой кишки с мутацией в гене BRAF. Медицинский совет. 2020;(20):125–132. doi: 10.21518/2079-701X-2020-20-125-132. doi: 10.21518/2079-701X-2020-20-125-132.

23. Cremolini C., Antoniotti C., Stein A., Bendell J., Gruenberger T., Rossini D. et al. Individual patient data meta-analysis of FOLFOXIRI plus bevacizumab versus doublets plus bevacizumab as initial therapy of unresectable metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2020;JCO2001225. doi: 10.1200/JCO.20.01225.

24. Roberto M., Marchetti P., Arrivi G., Di Pietro F.R., Cascinu S., Gelsomino F. et al. The treatment paradigm of right-sided metastatic colon cancer: harboring BRAF mutation makes the difference. Int J Colorectal Dis. 2020;35(8):1513–1527. doi: 10.1007/s00384-020-03589-9.

25. Tabernero J., Grothey A., Van Cutsem E., Yaeger R., Wasan H., Yoshino T. et al. Encorafenib Plus Cetuximab as a New Standard of Care for Previously Treated BRAF V600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer: Updated Survival Results and Subgroup Analyses from the BEACON Study. J Clin Oncol. 2021;39(4):273–284. doi: 10.1200/JCO.20.02088.

26. Morris V.K., Kee B.K., Overman M.J., Fogelman D.R., Dasari A., Raghav K.P.S. et al. Clinical and pathologic factors associated with survival in BRAFV600E colorectal cancers. J Clin Oncol. 2020;38(15S):407. doi: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.4047 .

27. Montañá J.R., Martini G., Baraibar I., Villacampa G., Comas R., Ciardiello D. et al. Patient and tumor characteristics as determinants of overall survival (OS) in BRAF V600 mutant (mt) metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with doublet or triplet targeted therapy. J Clin Oncol. 2020;38(15S):4112. doi: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.4112.