Клинический случай лечения пациента с острой надпочечниковой недостаточностью после комбинированной иммунотерапии (ниволумаб + ипилимумаб). Перспективы возвращения к иммунотерапии после тяжелых осложнений

Ингибиторы контрольных точек, а также их комбинации все шире входят в повседневную практику онколога. Однако учитывая механизм действия, его использование может быть связано с побочными иммунными эффектами, которые могут осложнять клиническое течение и прогноз заболевания. По мере роста числа зарегистрированных показаний для назначения ингибиторов PD-1, PD-L1, CTLA-4 и их комбинаций, увеличивается частота сообщений о развитии редких осложнений, связанных с иммунотерапией, среди которых особо следует выделить группу аутоиммунных эндокринопатий. Такие осложнения, как гипофизит, гипо- и гипертиреоз встречаются достаточно часто, сравнительно легко поддаются коррекции и обычно не приводят к отмене терапии. Механизмы, лежащие в основе иммунного повреждения органов-мишеней, остаются малоизученными. Первичная надпочечниковая недостаточность – редкое и потенциально жизнеугрожающее осложнение, которое за счет неспецифических симптомов может быть распознано слишком поздно. Развитие надпочечниковой недостаточности отмечено всего у 0,7% пациентов в рандомизированных клинических исследованиях. На сегодняшний день не существует единой тактики для выявления и лечения этого осложнения. Ведение таких пациентов возможно только мультидисциплинарной командой, имеющей в своем составе эндокринолога. Мы представляем клинический случай развития надпочечниковой недостаточности на фоне комбинированной химиоиммунотерапии и результаты лечения пациента после лечения. 

1. Barroso-Sousa R., Barry W.T., Garrido-Castro A.C., Hodi F.S., Min L., Krop I.E., Tolaney S.M. Incidence of Endocrine Dysfunction Following the Use of Different Immune Checkpoint Inhibitor Regimens: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol. 2018;4(2):173–182. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.3064.

2. Neril R., Lorton J., Zonszein J. Nivolumab-Induced Isolated Adrenal Insufficiency: A Case Report. AACE Clin Case Rep. 2017;3(3):e210–e212. doi: 10.4158/EP161491.CR.

3. Oristrell G., Bañeras J., Ros J., Muñoz E. Cardiac Tamponade and Adrenal Insufficiency Due to Pembrolizumab: A Case Report. Eur Heart J Case Rep. 2018;2(2):yty038. doi: 10.1093/ehjcr/yty038.

4. Sakaguchi C., Yano S., Ashida K., Wada N., Ohe K., Nagata H. et al. A Case of Acute Exacerbation of Chronic Adrenal Insufficiency Due to Ipilimumab Treatment for Advanced Melanoma. Am J Case Rep. 2019;20:106–110. doi: 10.12659/AJCR.913021.

5. Sznol M., Postow M.A., Davies M.J., Pavlick A.C., Plimack E.R., Shaheen M. et al. Endocrine-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade and Expert Insights on Their Management. Cancer Treat Rev. 2017;58:70–76. doi: 10.1016/j.ctrv.2017.06.002.

6. Win M.A., Thein K.Z., Qdaisat A., Yeung S.J. Acute Symptomatic Hypocalcemia from Immune Checkpoint Therapy-Induced Hypoparathyroidism. Am J Emerg Med. 2017;35(7):1039.e5–1039.e7. doi: 10.1016/j.ajem.2017.02.048.

7. Illouz F., Briet C., Cloix L., Le Corre Y., Baize N., Urban T. et al. Endocrine Toxicity of Immune Checkpoint Inhibitors: Essential Crosstalk between Endocrinologists and Oncologists. Cancer Med. 2017;6(8):1923–1929. doi: 10.1002/cam4.1145.

8. Iglesias P. Cancer Immunotherapy-Induced Endocrinopathies: Clinical Behavior and Therapeutic Approach. Eur J Intern Med. 2018;47:6–13. doi: 10.1016/j.ejim.2017.08.019.

9. Weber J.S., Dummer R., de Pril V., Lebbé C., Hodi F.S. Patterns of Onset and Resolution of Immune-Related Adverse Events of Special Interest with Ipilimumab: Detailed Safety Analysis from a Phase 3 Trial in Patients with Advanced Melanoma. Cancer. 2013;119(9):1675–1682. doi: 10.1002/ cncr.27969.

10. Larkin J., Chiarion-Sileni V., Gonzalez R., Grob J.J., Cowey C.L., Lao C.D. et al. Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med. 2015;373(1):23–34. doi: 10.1056/ NEJMoa1504030.

11. Doroshow D.B., Sanmamed M.F., Hastings K., Politi K., Rimm D.L., Chen L. et al. Immunotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer: Facts and Hopes. Clin Cancer Res. 2019;25(15):4592–4602. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-181538.

12. Paz-Ares L., Ciuleanu T.-E., Cobo M., Schenker M., Zurawski B., Menezes J. et al. First-Line Nivolumab Plus Ipilimumab Combined with Two Cycles of Chemotherapy in Patients with Non-Small-Cell Lung Cancer (CheckMate 9LA): An International, Randomised, Open-Label, Phase 3 Trial. Lancet Oncol. 2021;22(2):198–211. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30641-0.

13. Tan M.H., Iyengar R., Mizokami-Stout K., Yentz S., MacEachern M.P., Shen L.Y. et al. Spectrum of Immune Checkpoint Inhibitors-Induced Endocrinopathies in Cancer Patients: A Scoping Review of Case Reports. Clin Diabetes Endocrinol. 2019;5:1. doi: 10.1186/s40842-018-0073-4.

14. Nogueira E., Newsom-Davis T., Morganstein D.L. Immunotherapy-Induced Endocrinol Metab. 2019;10:2042018819896182. doi: 10.1177/2042018819896182.

15. Brahmer J.R., Lacchetti C., Schneider B.J., Atkins M.B., Brassil K.J., Caterino J.M. et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2018;36(17):1714–1768. doi: 10.1200/JCO.2017.77.6385.

16. Haanen J.B.A.G., Carbonnel F., Robert C., Kerr K.M., Peters S., Larkin J., Jordan K. Management of Toxicities from Immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for Diagnosis, Treatment and Follow-Up. Ann Oncol. 2017;28(suppl_4):iv119–iv142. doi: 10.1093/annonc/ mdx225.

17. Yang J.C., Hughes M., Kammula U., Royal R., Sherry R., Topalian S.L. et al. Ipilimumab (Anti-CTLA4 Antibody) Causes Regression of Metastatic Renal Cell Cancer Associated with Enteritis and Hypophysitis. J Immunother. 2007;30:825–830. doi: 10.1097/cji.0b013e318156e47e.

18. Min L., Ibrahim N. Ipilimumab-Induced Autoimmune Adrenalitis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1(3):e15. doi: 10.1016/S2213-8587(13)70031-7 .

19. Paepegaey A.C., Lheure C., Ratour C., Lethielleux G., Clerc J., Bertherat J. et al. Polyendocrinopathy Resulting from Pembrolizumab in a Patient with a Malignant Melanoma. J Endocr Soc. 2017;1:646–649. doi: 10.1210/js.201700170.

20. Trainer H., Hulse P., Higham C.E., Trainer P., Lorigan P. Hyponatraemia Secondary to Nivolumab-Induced Primary Adrenal Failure. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2016:16–0108. doi: 10.1530/EDM16-0106.

21. Akarca F.K., Can O., Yalcinli S., Altunci Y.A. Nivolumab, A New Immunomodulatory Drug, A New Adverse Effect; Adrenal Crisis. Turk J Emerg Med. 2017;17(4):157–159. doi: 10.1016/j.tjem.2017.05.007