Эрлотиниб: как увеличить длительность эффективного применения ингибиторов тирозинкиназ при немелкоклеточном раке легкого с мутацией EGFR

Ингибиторы тирозинкиназ 1–3-го поколения являются основным методом лечения при немелкоклеточном раке легкого с мутацией EGFR. При прогрессировании на фоне ингибиторов тирозинкиназ 1-го или 2-го поколения в первой линии примерно у 60% пациентов выявляется мутация Т790М. У таких пациентов возможно назначение осимертиниба во второй линии. Альтернативой является назначение осимертиниба в первой линии, но это ограничивает варианты последующего лечения, в связи с чем важной задачей является поиск стратегии, позволяющей максимально продлить эффективное лечение ингибиторами тирозинкиназ. Одним из рациональных подходов представляется применение комбинации ингибитора тирозинкиназ 1-го поколения с антиVEGF-агентами. В доступной литературе показано повышение эффективности при совместном применении эрлотиниба и антиангиогенных препаратов. Комбинация эрлотиниба и бевацизумаба, по данным ряда исследований, второй-третьей фазы привела к статистически значимому увеличению выживаемости без прогрессирования, однако не показала значимого увеличения общей выживаемости. В исследовании третьей фазы RELAY комбинация эрлотиниба и рамуцирумаба показала эффективность, сравнимую с применением осимертиниба в первой линии, однако результаты общей выживаемости пока недоступны. При этом открываются более широкие возможности выбора режима второй линии с учетом известной частоты выявления мутации T790M. Обсуждается попытка оптимизировать последовательность лечения, опцией которого является назначение комбинации эрлотиниба с бевацизумабом или рамуцирумабом в первой линии и осимертиниба во второй при наличии мутации T790M.

1. Zhao D., Chen X., Qin N., Su D., Zhou L., Zhang Q., Wang J. The prognostic role of EGFR-TKIs for patients with advanced non-small cell lung cancer. Sci Rep. 2017;12:40374. https://doi.org/10.1038/srep40374.

2. Zhou C., Wu Y.L., Chen G., Feng J., Liu X.Q., Wang C. et al. Final overall survival results from a randomised, phase III study of erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment of EGFR mutation-positive advanced nonsmall-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802). Ann Oncol. 2015;26(9):1877–1883. https://doi.org/10.1093/annonc/mdv276.

3. Hsu W.H., Yang J.C., Mok T.S., Loong H.H. Overview of current systemic management of EGFR-mutant NSCLC. Ann Oncol. 2018;29(1 Suppl.):i3-i9. https://doi.org/10.1093/annonc/mdx702.

4. Борисова Е.И., Гуторов С.Л., Абрамов М.Е. Тактика лечения эрлотинибом немелкоклеточного рака легкого: обзор литературы и описание клинического случая. Медицинский cовет. 2019;(19):38–43. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-19-38-43.

5. Yu H.A., Arcila M.E., Rekhtman N., Sima C.S., Zakowski M.F., Pao W. et al. Analysis of tumor specimens at the time of acquired resistance to EGFR-TKI therapy in 155 patients with EGFR-mutant lung cancers. Clin Cancer Res. 2013;19(8):2240–2247. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-12-2246.

6. Oxnard G.R., Arcila M.E., Sima C.S., Riely G.J., Chmielecki J., Kris M.G. et al. Acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in EGFR-mutant lung cancer: distinct natural history of patients with tumors harboring the T790M mutation. Clin Cancer Res. 2011;17(6):1616–1622. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-10-2692.

7. Mayo-de-Las-Casas C., Jordana-Ariza N., Garzón-Ibañez M., Balada-Bel A., Bertrán-Alamillo J., Viteri-Ramírez S. et al. Large scale, prospective screening of EGFR mutations in the blood of advanced NSCLC patients to guide treatment decisions. Ann Oncol. 2017;28(9):2248–2255. https://doi.org/10.1093/annonc/mdx288.

8. Mok T.S., Wu Y.-L., Ahn M.-J., Garassino M.C., Kim H.R., Ramalingam S.S. et al.; AURA3 Investigators. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2017;376(7):629–640. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1612674.

9. Soria J.C., Ohe Y., Vansteenkiste J., Reungwetwattana T., Chewaskulyong B., Lee K.H. et al.; FLAURA Investigators. Osimertinib in Untreated EGFRMutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;378(2):113–125. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1713137.

10. Ramalingam S.S., Vansteenkiste J., Planchard D., Cho B.C., Gray J.E., Ohe Y. et al.; FLAURA Investigators. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020;382(1):41–50. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1913662.

11. Reckamp K.L. Targeted Therapy for Patients With Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer. J Natl Compr Canc Netw. 2018;16(5 Suppl.):601–604. https://doi.org/10.6004/jnccn.2018.0046.

12. Planchard D., Popat S., Kerr K., Novello S., Smit E.F., Faivre-Finn C. et al.; ESMO Guidelines Committee. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2018;29(4 Suppl.):iv192-iv237. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy275.

13. Cavanna L., Citterio C., Orlandi E. Immune checkpoint inhibitors in EGFRmutation positive TKI-treated patients with advanced non-small-cell lung cancer network meta-analysis. Oncotarget. 2019;10(2):209–215. https://doi.org/10.18632/oncotarget.26541.

14. Byers L.A., Heymach J.V. Dual targeting of the vascular endothelial growth factor and epidermal growth factor receptor pathways: rationale and clinical applications for non-small-cell lung cancer. Clin Lung Cancer. 2007;8(2 Suppl.):79–85. https://doi.org/10.3816/clc.2007.s.006.

15. Masuda C., Yanagisawa M., Yorozu K., Kurasawa M., Furugaki K., Ishikura N. et al. Bevacizumab counteracts VEGF-dependent resistance to erlotinib in an EGFR-mutated NSCLC xenograft model. Int J Oncol. 2017;51(2): 425–434. https://doi.org/10.3892/ijo.2017.4036.

16. Yamamoto N., Seto T., Nishio M., Goto K., Yamamoto N., Okamoto I. et al. Erlotinib plus bevacizumab vs erlotinib monotherapy as first-line treatment for advanced EGFR mutation-positive non-squamous non-small-cell lung cancer: Survival follow-up results of the randomized JO25567 study. Lung Cancer. 2021;151:20–24. https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2020.11.020.

17. Saito H., Fukuhara T., Furuya N., Watanabe K., Sugawara S., Iwasawa S. et al. Erlotinib plus bevacizumab versus erlotinib alone in patients with EGFR-positive advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (NEJ026): interim analysis of an open-label, randomised, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(5):625–635. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30035-X.

18. Maemondo M., Fukuhara T., Saito H., Furuya N., Watanabe K., Sugawara S. et al. NEJ026: Final overall survival analysis of bevacizumab plus erlotinib treatment for NSCLC patients harboring activating EGFR-mutations. J Clin Oncol. 2020;38(15):9506. https://doi.org/10.1200/jco.2020.38.15_suppl.9506.

19. Chen Z., Jiang S., Li X., Zhang J., Liu L., Li J. et al. Efficacy and safety of anti-angiogenic drugs combined with erlotinib in the treatment of advanced non-small cell lung cancer: a meta-analysis of randomized clinical trials. Ann Palliat Med. 2021;10(3):2687–2698. https://doi.org/10.21037/apm-20-1621.

20. Rosell R., Dafni U., Felip E., Curioni-Fontecedro A., Gautschi O., Peters S. et al.; BELIEF collaborative group. Erlotinib and bevacizumab in patients with advanced non-small-cell lung cancer and activating EGFR mutations (BELIEF): an international, multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2017;5(5):435–444. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(17)30129-7.

21. Spratlin J.L., Cohen R.B., Eadens M., Gore L., Camidge D.R., Diab S. et al. Phase I pharmacologic and biologic study of ramucirumab (IMC-1121B), a fully human immunoglobulin G1 monoclonal antibody targeting the vascular endothelial growth factor receptor-2. J Clin Oncol. 2010;28(5):780–787. https://doi.org/10.1200/JCO.2009.23.7537.

22. Nakagawa K., Garon E.B., Seto T., Nishio M., Ponce Aix S., Paz-Ares L. et al.; RELAY Study Investigators. Ramucirumab plus erlotinib in patients with untreated, EGFR-mutated, advanced non-small-cell lung cancer (RELAY): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(12):1655–1669. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30634-5.

23. Yoh K., Atagi S., Reck M., Garon E.B., Ponce Aix S., Moro-Sibilot D. et al.; RELAY investigators. Patient-reported outcomes in RELAY, a phase 3 trial of ramucirumab plus erlotinib versus placebo plus erlotinib in untreated EGFR-mutated metastatic non-small-cell lung cancer. Curr Med Res Opin. 2020;36(10):1667–1675. https://doi.org/10.1080/03007995.2020.1808781.

24. Ponce Aix S., Novello S., Garon E.B., Nakagawa K., Nadal E., Moro- Sibilot D. et al.; RELAY investigators. RELAY, ramucirumab plus erlotinib versus placebo plus erlotinib in patients with untreated, EGFR-mutated, metastatic nonsmall cell lung cancer: Europe/United States subset analysis. Cancer Treat Res Commun. 2021;27:100378. https://doi.org/10.1016/j.ctarc.2021.100378.

25. Yu H.A., Paz-Ares L.G., Yang J.C., Lee K.H., Garrido P., Park K. et al. Phase I Study of the Efficacy and Safety of Ramucirumab in Combination with Osimertinib in Advanced T790M-positive EGFR-mutant Non-small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2021;27(4):992—1002. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-20-1690.

26. Garon E.B. Osimertinib plus Ramucirumab: The Best of Both Worlds? Clin Cancer Res. 2021;27(4):905–907. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-20-4026.

27. Roeper J., Falk M., Schatz S., Tiemann M., Sackmann S., Ukena D. et al. P1.01-82 Risk of not receiving 2nd line therapy is high in EGFR mt+ pts: real world data of certified lung cancer centers on treatment sequence in EGFR mt+ pts. J Thorac Oncol. 2018;13(10):494–495. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2018.08.638.

28. Planchard D., Boyer M.J., Lee J.S., Dechaphunkul A., Cheema P.K., Takahashi T. et al. Postprogression Outcomes for Osimertinib versus Standard-of-Care EGFR-TKI in Patients with Previously Untreated EGFR-mutated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2019;25(7):2058–2063. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-18-3325.

29. Kaira K., Kobayashi K., Shiono A., Yamaguchi O., Hashimoto K., Mouri A. et al. Effectiveness of EGFR-TKI rechallenge immediately after PD-1 blockade failure. Thorac Cancer. 2021;12(6):864–873. https://doi.org/10.1111/1759-7714.13864.

30. Lazzari C., Gregorc V., Karachaliou N., Rosell R., Santarpia M. Mechanisms of resistance to osimertinib. J Thorac Dis. 2020;12(5):2851–2858. https://doi.org/10.21037/jtd.2019.08.30.

31. Zhao Z.M., Wang S.P., Sun L., Ji Y.X. Crizotinib plus erlotinib overcomes osimertinib resistance in a seriously-ill non-small cell lung cancer patient with acquired MET amplification. Chin Med J (Engl). 2021;134(3):373–374. https://doi.org/10.1097/CM9.0000000000001184