Preview

Медицинский Совет

Расширенный поиск

Роль иммунотерапии в лечении метастатических и рецидивирующих новообразований женской репродуктивной системы

https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-9-76-86

Полный текст:

Аннотация

В 2019 г. такие злокачественные новообразования женской репродуктивной системы, как рак яичников (РЯ), рак тела (РТМ) и шейки матки (РШМ) были диагностированы у 58 860 пациенток, что составляет 17,6% от всех злокачественных опухолей у женщин. Показатели заболеваемости и смертности от этих новообразований в течение последних 10 лет остаются на стабильно высоком уровне. В данной статье проведен подробный обзор текущей доказательной базы по применению различных иммунотерапевтических агентов при таких злокачественных новообразованиях женской репродуктивной системы, как рак тела матки, рак шейки матки и рак яичников. Продемонстрировано, что при рецидивах РЯ единственной нишей для применения иммунотерапии является категория пациенток с наличием в опухоли доказанной микросателлитной нестабильности (MSI), а такой распространенный маркер, как PD-L1, не имеет самостоятельной роли при данном заболевании. При этом MSI встречается приблизительно у 8% пациенток с метастатическим РЯ. Значительно бо́льшая частота встречаемости этого биомаркера – до 25% отмечается при диссеминированном РТМ, MSI-позитивный подтип заболевания характеризуется крайне высокой чувствительностью к иммунотерапии – частота объективного ответа при применении пембролизумаба превышает 50%. При MSI-негативном РТМ доказанной эффективностью обладает комбинация пембролизумаба и ленватиниба. При диссеминированном РШМ, с другой стороны, PD-L1 обладает предиктивной ролью в отношении эффективности иммунотерапии: исследование KEYNOTE-158 продемонстрировало, что около 15% пациенток с предлеченным метастатическим PD-L1-позитивным РШМ достигают длительной ремиссии на фоне иммунотерапии пембролизумабом по сравнению с 0% при PD-L1-негативных опухолях. Одновременно с этим анализ литературных данных показывает, что экспрессия PD-L1 отмечается у ≥ 30% пациенток с распространенным РШМ, что делает целесообразным широкое тестирование пациенток на наличие данного биомаркера.

Об авторах

А. А. Румянцев
Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина
Россия

Румянцев Алексей Александрович, кандидат медицинских наук, врач-онколог онкологического отделения лекарственных методов лечения (химиотерапевтического) №4 Научно-исследовательского института клинической онкологии имени академика РАН и  РАМН Н.Н. Трапезникова

115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24



А. Ю. Анохин
Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина; Институт клинической медицины имени Н.В. Склифосовского Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)
Россия

Анохин Александр Юрьевич, врач-онколог онкологического отделения лекарственных методов лечения (химиотерапевтическое) №4, Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина; аспирант кафедры онкологии, Институт клинической медицины имени Н.В. Склифосовского Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24,

119435, Москва, ул. Россолимо, д. 11, стр. 2



Список литературы

1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Злокачественные новообразования в России в 2019 году: заболеваемость и смертность. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2020. 252 с. Режим доступа: https://www.demoscope.ru/weekly/2021/0889/biblio05.php.

2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2020. 239. с. Режим доступа: https://glavonco.ru/cancer_register/%D0%9F%D0%BE%D0%BC%D0%BE%D1%89%D1%8C%202019.pdf.

3. Gardner A.B., Charo L.M., Mann A.K., Kapp D.S., Eskander R.N., Chan J.K. Ovarian, uterine, and cervical cancer patients with distant metastases at diagnosis: most common locations and outcomes. Clin Exp Metastasis. 2020;37(1):107–113. https://doi.org/10.1007/s10585-019-10007-0.

4. Moore K., Colombo N., Scambia G., Kim B.G., Oaknin A., Friedlander M. et al. Maintenance olaparib for patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. N Engl J Med. 2018;379(26):2495–2505. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1810858.

5. González-Martín A., Pothuri B., Vergote I., DePont Christensen R., Graybill W., Mirza M.R. et al. Niraparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2019;381:2391–2402. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1910962.

6. Zhang L., Conejo-Garcia J.R., Katsaros D., Gimotty P.A., Massobrio M., Regnani G. et al. Intratumoral T Cells, Recurrence, and Survival in Epithelial Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2003;348(3):203–213. https://doi.org/10.1056/NEJMoa020177.

7. Hamanishi J., Mandai M., Ikeda T., Minami M., Kawaguchi A., Murayama T. et al. Safety and Antitumor Activity of Anti-PD-1 Antibody, Nivolumab, in Patients With Platinum-Resistant Ovarian Cancer. J Clin Oncol. 2015;33(34):4015–4022. https://doi.org/10.1200/JCO.2015.62.3397.

8. Matulonis U.A., Shapira-Frommer R., Santin A.D., Lisyanskaya A.S., Pignata S., Vergote I. et al. Antitumor activity and safety of pembrolizumab in patients with advanced recurrent ovarian cancer: results from the phase II KEYNOTE-100 study. Ann Oncol. 2019;30(7):1080–1087. https://doi.org/10.1093/annonc/mdz135.

9. Disis M.L., Taylor M.H., Kelly K., Beck J.T., Gordon M., Moore K.M. et al. Efficacy and Safety of Avelumab for Patients With Recurrent or Refractory Ovarian Cancer: Phase 1b Results From the JAVELIn Solid Tumor Trial. JAMA Oncol. 2019;5(3):393–401. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2018.6258.

10. Normann M.C., Türzer M., Diep L.M., Oldenburg J., Gajdzik B., Solheim O., Rud E. Early experiences with PD-1 inhibitor treatment of platinum resistant epithelial ovarian cancer. J Gynecol Oncol. 2019;30(4):e56. https://doi.org/10.3802/jgo.2019.30.e56.

11. Omatsu K., Hamanishi J., Katsumata N., Nishio S., Sawada K., Takeuchi S. et al. 807O Nivolumab versus gemcitabine or pegylated liposomal doxorubicin for patients with platinum-resistant (advanced or recurrent) ovarian cancer: open-label, randomized trial in Japan (NINJA trial). Ann Oncol. 2020;31(4 Suppl.):611. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.08.946.

12. Zamarin D., Burger R.A., Sill M.W., Powell D.J., Lankes H.A., Feldman M.D. et al. Randomized Phase II Trial of Nivolumab Versus Nivolumab and Ipilimumab for Recurrent or Persistent Ovarian Cancer: An NRG Oncology Study. J Clin Oncol. 2020;38(16):1814–1823. https://doi.org/10.1200/JCO.19.02059.

13. Pujade-Lauraine E., Fujiwara K., Ledermann J.A., Oza A.M., Kristeleit R.S., Ray-Coquard I.L. et al. Avelumab alone or in combination with pegylated liposomal doxorubicin versus pegylated liposomal doxorubicin alone in platinum-resistant or refractory epithelial ovarian cancer: Primary and biomarker analysis of the phase III JAVELIn Ovarian 200 trial. In: Abstracts Presented for the 50th Annual Meeting of the Society of Gynecologic Oncology. March 16–19 Honolulu, HI; 2019. Available at: https://www.sgo50.org/wpcontent/uploads/2019/03/SGO-2019-Late-Breaking-Abstracts.pdf.

14. Piao J., Lim H.J., Lee M. Prognostic value of programmed cell death ligand-1 expression in ovarian cancer: an updated meta-analysis. Obstet Gynecol Sci. 2020;63(3):346–356. https://doi.org/10.5468/ogs.2020.63.3.346.

15. Luchini C., Bibeau F., Ligtenberg M.J.L., Singh N., Nottegar A., Bosse T. et al. ESMO recommendations on microsatellite instability testing for immunotherapy in cancer, and its relationship with PD-1/PD-L1 expression and tumour mutational burden: a systematic review-based approach. Ann Oncol. 2019;30(8):1232–1243. https://doi.org/10.1093/annonc/mdz116.

16. Marabelle A., Le D.T., Ascierto P.A., Di Giacomo A.M., De Jesus-Acosta A., Delord J.-P. et al. Efficacy of Pembrolizumab in Patients With Noncolorectal High Microsatellite Instability/Mismatch Repair–Deficient Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study. J Clin Oncol. 2020;38(1):1–10. https://doi.org/10.1200/JCO.19.02105.

17. Lorenzi M., Amonkar M., Zhang J., Mehta S., Liaw K.-L. Epidemiology of Microsatellite Instability High (MSI-H) and Deficient Mismatch Repair (dMMR) in Solid Tumors: A Structured Literature Review. J Oncol. 2020;2020:1–17. https://doi.org/10.1155/2020/1807929.

18. Zsiros E., Lynam S., Attwood K.M., Wang C., Chilakapati S., Gomez E.C. et al. Efficacy and Safety of Pembrolizumab in Combination With Bevacizumab and Oral Metronomic Cyclophosphamide in the Treatment of Recurrent Ovarian Cancer: A Phase 2 Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021;7(1):78–85. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2020.5945.

19. Moore D.H., Blessing J.A., McQuellon R.P., Thaler H.T., Cella D., Benda J. et al. Phase III Study of Cisplatin With or Without Paclitaxel in Stage IVB, Recurrent, or Persistent Squamous Cell Carcinoma of the Cervix: A Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol. 2004;22(15):3113–3119. https://doi.org/10.1200/JCO.2004.04.170.

20. Monk B.J., Sill M.W., McMeekin D.S., Cohn D.E., Ramondetta L.M., Boardman C.H. et al. Phase III Trial of Four Cisplatin-Containing Doublet Combinations in Stage IVB, Recurrent, or Persistent Cervical Carcinoma: A Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol. 2009;27(28):4649–4655. https://doi.org/10.1200/JCO.2009.21.8909.

21. Tewari K.S., Sill M.W., Long H.J., Penson R.T., Huang H., Ramondetta L.M. et al. Improved Survival with Bevacizumab in Advanced Cervical Cancer. N Engl J Med. 2014;370(8):734–743. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1309748.

22. Хохлова С.В., Коломиец Л.А., Кравец О.А., Морхов К.Ю., Нечушкина В.М., Тюляндина А.С., Урманчеева А.Ф. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака шейки матки. Злокачественные опухоли. Malig Tumours. 2020;10(3s2-1):221–241. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2020-10-3s2-13.

23. Monk B.J., Sill M.W., Burger R.A., Gray H.J., Buekers T.E., Roman L.D. Phase II Trial of Bevacizumab in the Treatment of Persistent or Recurrent Squamous Cell Carcinoma of the Cervix: A Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol. 2009;27(7):1069–1074. https://doi.org/10.1200/JCO.2008.18.9043.

24. Bookman M.A., Blessing J.A., Hanjani P., Herzog T.J., Andersen W.A. Topotecan in Squamous Cell Carcinoma of the Cervix: A Phase II Study of the Gynecologic Oncology Group. Gynecol Oncol. 2000;77(3):446–449. https://doi.org/10.1006/gyno.2000.5807.

25. Rose P.G., Blessing J.A., Mayer A.R., Homesley H.D. Prolonged oral etoposide as second-line therapy for platinum-resistant and platinum-sensitive ovarian carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol. 1998;16(2):405–410. https://doi.org/10.1200/JCO.1998.16.2.405.

26. Schilder R.J., Blessing J.A., Morgan M., Mangan C.E., Rader J.S. Evaluation of Gemcitabine in Patients with Squamous Cell Carcinoma of the Cervix: A Phase II Study of the Gynecologic Oncology Group. Gynecol Oncol. 2000;76(2):204–207. https://doi.org/10.1006/gyno.1999.5671.

27. Verschraegen C.F., Levy T., Kudelka A.P., Llerena E., Ende K., Freedman R.S. et al. Phase II study of irinotecan in prior chemotherapy-treated squamous cell carcinoma of the cervix. J Clin Oncol. 1997;15(2):625–631. https://doi.org/10.1200/JCO.1997.15.2.625.

28. Garcia A.A., Blessing J.A., Darcy K.M., Lenz H.J., Zhang W., Hannigan E., Moore D.H. Phase II clinical trial of capecitabine in the treatment of advanced, persistent or recurrent squamous cell carcinoma of the cervix with translational research: A gynecologic oncology group study. Gynecol Oncol. 2007;104(3):572–579. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2006.09.002.

29. Chung H.C., Ros W., Delord J.-P., Perets R., Italiano A., Shapira-Frommer R. et al. Efficacy and Safety of Pembrolizumab in Previously Treated Advanced Cervical Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study. J Clin Oncol. 2019;37(17):1470–1478. https://doi.org/10.1200/JCO.18.01265.

30. Liang Y., Yu M., Zhou C., Zhu X. Variation of PD-L1 expression in locally advanced cervical cancer following neoadjuvant chemotherapy. Diagn Pathol. 2020;15(1):67. https://doi.org/10.1186/s13000-020-00977-1.

31. Enwere E.K., Kornaga E.N., Dean M., Koulis T.A., Phan T., Kalantarian M. et al. Expression of PD-L1 and presence of CD8-positive T cells in pretreatment specimens of locally advanced cervical cancer. Mod Pathol. 2017;30(4):577–586. https://doi.org/10.1038/modpathol.2016.221.

32. Mezache L., Paniccia B., Nyinawabera A., Nuovo G.J. Enhanced expression of PD L1 in cervical intraepithelial neoplasia and cervical cancers. Mod Pathol. 2015;28(12):1594–1602. https://doi.org/10.1038/modpathol.2015.108.

33. Howitt B.E., Sun H.H., Roemer M.G.M., Kelley A., Chapuy B., Aviki E. et al. Genetic Basis for PD-L1 Expression in Squamous Cell Carcinomas of the Cervix and Vulva. JAMA Oncol. 2016;2(4):518–522. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2015.6326.

34. Reddy O.L., Shintaku P.I., Moatamed N.A. Programmed death-ligand 1 PD- L1) is expressed in a significant number of the uterine cervical carcinomas. Diagn Pathol. 2017;12(1):45. https://doi.org/10.1186/s13000-017-0631-6.

35. Feng Y., Ji W., Yue N., Huang Y., Ma X. The relationship between the PD-1/ PD-L1 pathway and DNA mismatch repair in cervical cancer and its clinical significance. Cancer Manag Res. 2018;10:105–113. https://doi.org/10.2147/CMAR.S152232.

36. Grochot R., Brollo J., Riva Neto F., Tregnago A., Scholze C., Norris R. et al. Expression of PD-L1 in cervical carcinoma and its impact on survival associated with T-cell infiltration and FoxP3 expression. Cancer Manag Res. 2019;11:4597–4605. https://doi.org/10.2147/CMAR.S194597.

37. Rotman J., Otter L.A.S. den, Bleeker M.C.G., Samuels S.S., Heeren A.M., Roemer M.G.M. et al. PD-L1 and PD-L2 Expression in Cervical Cancer: Regulation and Biomarker Potential. Front Immunol. 2020;11:596825. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.596825.

38. Torlakovic E., Lim H.J., Adam J, Barnes P., Bigras G., Chan A.W.H. et al. “Interchangeability” of PD-L1 immunohistochemistry assays: a meta-analysis of diagnostic accuracy. Mod Pathol. 2020;33(1):4–17. https://doi.org/10.1038/s41379-019-0327-4.

39. Bonneville R., Krook M.A., Kautto E.A., Miya J., Wing M.R., Chen H.-Z. et al. Landscape of Microsatellite Instability Across 39 Cancer Types. JCO Precis Oncol. 2017;1:1–15. https://doi.org/10.1200/PO.17.00073.

40. Lincoln S., Blessing J.A., Lee R.B., Rocereto T.F. Activity of paclitaxel as second-line chemotherapy in endometrial carcinoma: a gynecologic oncology group study. Gynecol Oncol. 2003;88(3):277–281. https://doi.org/10.1016/S0090-8258(02)00068-9.

41. Garcia A.A., Blessing J.A., Nolte S., Mannel R.S. A phase II evaluation of weekly docetaxel in the treatment of recurrent or persistent endometrial carcinoma: A study by the Gynecologic Oncology Group. Gynecol Oncol. 2008;111(1):22–26. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2008.06.013.

42. Muggia F.M., Blessing J.A., Sorosky J., Reid G.C. Phase II Trial of the Pegylated Liposomal Doxorubicin in Previously Treated Metastatic Endometrial Cancer: A Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol. 2002;20(9):2360–2364. https://doi.org/10.1200/JCO.2002.08.171.

43. Miller D.S., Blessing J.A., Lentz S.S., Waggoner S.E. A Phase II Trial of Topotecan in Patients with Advanced, Persistent, or Recurrent Endometrial Carcinoma: A Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol. 2002;87(3):247–251. https://doi.org/10.1006/gyno.2002.6804.

44. Fracasso P.M., Blessing J.A., Molpus K.L., Adler L.M., Sorosky J.I., Rose P.G. Phase II study of oxaliplatin as second-line chemotherapy in endometrial carcinoma: A Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol. 2006;103(2):523–526. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2006.03.043.

45. Tait D.L., Blessing J.A., Hoffman J.S., Moore K.N., Spirtos N.M., Lachance J.A. et al. A phase II study of gemcitabine (gemzar, LY188011) in the treatment of recurrent or persistent endometrial carcinoma: A gynecologic oncology group study. Gynecol Oncol. 2011;121(1):118–121. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2010.11.027.

46. Aghajanian C., Sill M.W., Darcy K.M., Greer B., McMeekin D.S., Rose P.G. et al. Phase II Trial of Bevacizumab in Recurrent or Persistent Endometrial Cancer: A Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol. 2011;29(16):2259–2265. https://doi.org/10.1200/JCO.2010.32.6397.

47. Marabelle A., Fakih M., Lopez J., Shah M., Shapira-Frommer R., Nakagawa K. et al. Association of tumour mutational burden with outcomes in patients with advanced solid tumours treated with pembrolizumab: prospective biomarker analysis of the multicohort, open-label, phase 2 KEYNOTE-158 study. Lancet Oncol. 2020;21(10):1353–1365. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30445-9.

48. Makker V., Taylor M.H., Aghajanian C., Oaknin A., Mier J., Cohn A.L. et al. Lenvatinib Plus Pembrolizumab in Patients With Advanced Endometrial Cancer. J Clin Oncol. 2020;38(26):2981–2992. https://doi.org/10.1200/JCO.19.02627.

49. Makker V., Colombo N., Herraez A.C., Santin A.D., Colomba E., Miller D. A multicenter, open-label, randomized, phase 3 study to compare the efficacy and safety of lenvatinib in combination with pembrolizumab vs treatment of physician’s choice in patients with advanced endometrial cancer: Study 309/KEYNOTE-775. In: SGO Annual Meeting On Women’s Cancer 2021. Mar 19 - Mar 22, 2022 Phoenix, Arizona. Available at: https://www.sgo.org/events/annual-meeting/sessions-abstract-titles.

50. Gu X., Dong M., Liu Z., Mi Y., Yang J., Zhang Z. et al. Elevated PD-L1 expression predicts poor survival outcomes in patients with cervical cancer. Cancer Cell Int. 2019;19(1):146. https://doi.org/10.1186/s12935-019-0861-7.

51. Lee C.-H., Shah A.Y., Hsieh J.J., Rao A., Pinto A., Bilen M.A. et al. Phase II trial of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEMBRO) for disease progression after PD-1/PD-L1 immune checkpoint inhibitor (ICI) in metastatic clear cell renal cell carcinoma (mccRCC). J Clin Oncol. 2020;38(15 Suppl.): 5008–5008. https://doi.org/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.5008.

52. McGrail D.J, Pilié P.G., Rashid N.U., Voorwerk L., Slagter M., Kok M. et al. High tumor mutation burden fails to predict immune checkpoint blockade response across all cancer types. Ann Oncol. 2021;32(5):661–672. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.02.006.


Рецензия

Для цитирования:


Румянцев А.А., Анохин А.Ю. Роль иммунотерапии в лечении метастатических и рецидивирующих новообразований женской репродуктивной системы. Медицинский Совет. 2021;(9):76-86. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-9-76-86

For citation:


Rumyantsev A.A., Anokhin A.Yu. The role of immunotherapy in the management of metastatic/recurrent female reproductive system neoplasms. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2021;(9):76-86. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-9-76-86

Просмотров: 149


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2079-701X (Print)
ISSN 2658-5790 (Online)