Современные возможности фармакологического воздействия на микрофлору и моторную активность кишечника

В настоящее время лактулоза известна в основном как слабительное средство, оказывающее гиперосмотическое действие, стимулирующее перистальтику кишечника. В этом качестве препарат давно себя зарекомендовал как эффективное и безопасное средство. Лактулоза  – одно из  немногих средств, которое разрешено к  применению у  беременных женщин и  детей младше 6  мес. с  функциональными запорами. Пребиотические свойства лактулозы открыты в  1957  г. После проведенных исследований было обнаружено, что она способствует росту полезных бифидо- и лактобактерий. Кроме использования в качестве эффективного слабительного и пребиотического средства лактулоза с 1966 г. с успехом применяется для лечения печеночной энцефалопатии. Механизм действия заключается в том, что лактулоза препятствует всасыванию избыточного количества аммиака, который образуется в толстой кишке посредством гидролиза белка и мочевины интестинальной микрофлорой. Лактулоза, обладающая широким спектром влияния на метаболизм азота кишечной микрофлорой, нейтрализует не только аммиак, но и другие бактериальные токсины. Благодаря проведенным исследованиям, в которых продемонстрирована достоверная эффективность препарата, ведущие профессиональные сообщества включили лактулозу в свои рекомендации в качестве препарата выбора для лечения пациентов с печеночной энцефалопатией на любой стадии процесса. В статье представлены современные данные об эффективности и безопасности использования лактулозы при различных заболеваниях. Кроме того, уделено внимание такому понятию, как микробиота. Описаны ее свойства и функции в организме человека. 

1. Pickard J., Zeng M., Caruso R., Núñez G. Gut microbiota: Role in pathogen colonization, immune responses, and inflammatory disease. Immunol Rev. 2017;279(1):70–89. https://doi.org/10.1111/imr.12567.

2. Aagaard K., Ma J., Antony K., Ganu R., Petrosino J., Versalovic J. The Placenta Harbors a Unique Microbiome. Sci Transl Med. 2014;6(237):237ra65. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3008599.

3. Rodríguez J., Murphy K., Stanton C., Ross R.P., Kober O.I., Juge N. et al. The composition of the gut microbiota throughout life, with an emphasis on early life. Microb Ecol Health Dis. 2015;26:26050. https://doi.org/10.3402/mehd.v26.26050.

4. Bäckhed F., Programming of Host Metabolism by the Gut Microbiota. Ann Nutr Metab. 2011;58(2 Suppl.):44–52. https://doi.org/10.1159/000328042.

5. Palmer C., Bik E., DiGiulio D., Relman D.A., Brown P.O. Development of the Human Infant Intestinal Microbiota. PLoS Biol. 2007;5(7):e177. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.0050177.

6. Koenig J., Spor A., Scalfone N., Fricker A., Stombaugh J., Knight R. et al. Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;108(1 Suppl.):4578–4585. https://doi.org/10.1073/pnas.1000081107.

7. Ley R., Hamady M., Lozupone C., Turnbaugh P.J., Ramey R.R., Bircher J.S. et al. Evolution of Mammals and Their Gut Microbes. 2008. Science;320(5883):1647–1651. https://doi.org/10.1126/science.1155725.

8. Andoh A. Physiological Role of Gut Microbiota for Maintaining Human Health. Digestion. 2016;93(3):176–181. https://doi.org/10.1159/000444066.

9. Forgie A.J., Fouhse J.M., Willing B.P. Diet-Microbe-Host Interactions That Affect Gut Mucosal Integrity and Infection Resistance. Front Immunol. 2019;10:1802. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.01802.

10. Sekirov I., Russell S., Antunes L., Finlay B.B. Gut Microbiota in Health and Disease. Physiol Rev. 2010;90(3):859–904. https://doi.org/10.1152/physrev.00045.2009.

11. O’Hara A., Shanahan F. The gut flora as a forgotten organ. EMBO Rep. 2006;7(7):688–693. https://doi.org/10.1038/sj.embor.7400731.

12. LeBlanc J.G., Milani C., de Giori G., Sesma F., van Sinderen D., Ventura M. Bacteria as vitamin suppliers to their host: a gut microbiota perspective. Curr Opin Biotechnol. 2013;24(2):160–168. https://doi.org/10.1016/j.copbio.2012.08.005.

13. Pompei A., Cordisco L., Amaretti A., Zanoni S., Matteuzzi D., Rossi M. Folate Production by Bifidobacteria as a Potential Probiotic Property. Appl Environ Microbiol. 2007;73(1):179–185. https://doi.org/10.1128/AEM.01763-06.

14. Hill M.J. Intestinal flora and endogenous vitamin synthesis. Eur J Cancer Prev. 1997;6(1 Suppl.):S43–S45. https://doi.org/10.1097/00008469-199703001-00009.

15. Palau-Rodriguez M., Tulipani S., Queipo-Ortuño M.I., Urpi-Sarda M., Tinahones F.J., Andres-Lacueva C. Metabolomic insights into the intricate gut microbial–host interaction in the development of obesity and type 2 diabetes. Front Microbiol. 2015;6:1151. https://doi.org/10.3389/fmicb.2015.01151.

16. Marchesi J.R., Adams D.Y., Fava F., Hermes G.D., Hirschfield G.M., Hold G. et al. The gut microbiota and host health: a new clinical frontier. Gut. 2016;65(2):330–339. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2015-309990.

17. Sun M., Wu W., Liu Z., Cong Y. Microbiota metabolite short chain fatty acids, GPCR, and inflammatory bowel diseases. J Gastroenterol. 2017;52(1):1–8. https://doi.org/10.1007/s00535-016-1242-9.

18. Morrison D., Preston T. Formation of short chain fatty acids by the gut microbiota and their impact on human metabolism. Gut Microbes. 2016;7(3):189–200. https://doi.org/10.1080/19490976.2015.1134082.

19. Corrêa-Oliveira R., Fachi J.L., Vieira A., Sato F.T., Vinolo M.A.R. Regulation of immune cell function by short-chain fatty acids. Clin Transl Immunol. 2016;5(4):e73. https://doi.org/10.1038/cti.2016.17.

20. Natividad J., Verdu E. Modulation of intestinal barrier by intestinal microbiota: Pathological and therapeutic implications. Pharmacol Res. 2013;69(1):42–51. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2012.10.007.

21. Swanson P., Kumar A., Samarin S., Vijay-Kumar M., Kundu K., Murthy N. et al. Enteric commensal bacteria potentiate epithelial restitution via reactive oxygen species-mediated inactivation of focal adhesion kinase phosphatases. Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108(21):8803–8808. https://doi.org/10.1073/pnas.1010042108.

22. Reunanen J., Kainulainen V., Huuskonen L., Ottman H.N., Belzer C., Huhtinen H.L. et al. Akkermansia muciniphila Adheres to Enterocytes and Strengthens the Integrity of the Epithelial Cell Layer. Appl Environ Microbiol. 2015;81(11):3655–3662. https://doi.org/10.1128/AEM.04050-14.

23. Chen H., Yang J., Zhang M., Zhou Y.K., Shen T.Y., Chu Z.X. et al. Lactobacillus plantarum ameliorates colonic epithelial barrier dysfunction by modulating the apical junctional complex and PepT1 in IL-10 knockout mice. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2010;299(6):G1287–G1297. https://doi.org/10.1152/ajpgi.00196.2010.

24. Falk P., Hooper L., Midtvedt T., Gordon J.I. Creating and Maintaining the Gastrointestinal Ecosystem: What We Know and Need To Know from Gnotobiology. Microbiol Mol Biol Rev. 1998:62(4):1157–1170. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC98942/

25. Bouskra D., Brézillon C., Bérard M., Werts C., Varona R., Boneca I.G., Eberl G. Lymphoid tissue genesis induced by commensals through NOD1 regulates intestinal homeostasis. Nature. 2008;456(7221):507–510. https://doi.org/10.1038/nature07450.

26. Hapfelmeier S., Lawson M., Slack E., Kirundi J.K., Stoel M., Heikenwalder M. et al. Reversible Microbial Colonization of Germ-Free Mice Reveals the Dynamics of IgA Immune Responses. Science. 2010;328(5986):1705– 1709. https://doi.org/10.1126/science.1188454.

27. Shanahan F. The host-microbe interface within the gut. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2002:16(6):915–931. https://doi.org/10.1053/bega.2002.0342.

28. Littman D.R., Rudensky A.Y. Th17 and Regulatory T Cells in Mediating and Restraining Inflammation. Cell. 2010;140(6):845–858. https://doi.org/10.1016/j.cell.2010.02.021.

29. Wu H., Wu E. The role of gut microbiota in immune homeostasis and autoimmunity. Gut Microbes. 2012;3(1):4–14. https://doi.org/10.4161/gmic.19320.

30. Bäumler A., Sperandio V. Interactions between the microbiota and pathogenic bacteria in the gut. Nature. 2016;535(7610):85–93. https://doi.org/10.1038/nature18849.

31. Kamada N., Kim Y., Sham H., Vallance B.A., Puente J.L., Martens E.C., Núñez G. Regulated Virulence Controls the Ability of a Pathogen to Compete with the Gut Microbiota. Science. 2012;336(6086):1325–1329. https://doi.org/10.1126/science.1222195.

32. Huang T., Zhang X., Pan J., Su X., Jin X., Guan X. Purification and Characterization of a Novel Cold Shock Protein-Like Bacteriocin Synthesized by Bacillus thuringiensis. Sci Rep. 2016;6:35560. https://doi.org/10.1038/srep35560.

33. Ferreyra J., Wu K., Hryckowian A., Bouley D.M., Weimer B.C., Sonnenburg J.L. Gut Microbiota-Produced Succinate Promotes C. difficile Infection after Antibiotic Treatment or Motility Disturbance. Cell Host Microbe. 2014;16(6):770–777. https://doi.org/10.1016/j.chom.2014.11.003.

34. Barbara G., Stanghellini V., Brandi G., Cremon C., Di Nardo G., De Giorgio R., Corinaldesi R. Interactions Between Commensal Bacteria and Gut Sensorimotor Function in Health and Disease. Am J Gastroenterol. 2005;100(11):2560–2568. https://doi.org/10.1111/j.1572-0241.2005.00230.x.

35. Wedlake L., A’hern R., Russell D., Thomas K., Walters J.R., Andreyev H.J. Systematic review: the prevalence of idiopathic bile acid malabsorption as diagnosed by SeHCAT scanning in patients with diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2009;30(7):707–717. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2009.04081.x.

36. Pimentel M., Lin H., Enayati P., van den Burg B., Lee H.R., Chen J.H. et al. Methane, a gas produced by enteric bacteria, slows intestinal transit and augments small intestinal contractile activity. Am J Physiol Gastrointes Liver Physiol. 2006;290(6):G1089–G1095. https://doi.org/10.1152/ajpgi.00574.2004.

37. Lamine F., Fioramonti J., Bueno L., Nepveu F., Cauquil E., Lobysheva I. et al. Nitric oxide released by lactobacillus farciminis improves TNBS‐induced colitis in rats. Scand J Gastroenterol. 2004;39(1):37–45. https://doi.org/10.1080/00365520310007152.

38. Кучумова С.Ю., Полуэктова Е.А., Шептулин А.А., Ивашкин В.Т. Физиологическое значение кишечной микрофлоры. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2011;21(5):17–27. Режим доступа: http://old-gastro-j.ru/article/371-fiziologicheskoeznachenie-kishechnoy-mikrofloryi/show/full/

39. Manichanh C., Rigottier-Gois L., Bonnaud E., Gloux K., Pelletier E., Frangeul L. et al. Reduced diversity of faecal microbiota in Crohn’s disease revealed by a metagenomic approach. Gut. 2006;55(2):205–211. https://doi.org/10.1136/gut.2005.073817.

40. Hill C., Guarner F., Reid G., Gibson G.R., Merenstein D.J., Pot B. et al. Expert consensus document. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014;11(8):506–514. https://doi.org/10.1038/nrgastro.2014.66.

41. Manichanh C., Rigottier-Gois L., Bonnaud E., Gloux K., Pelletier E., Frangeul L., Nalin R. et al. Reduced diversity of faecal microbiota in Crohn’s disease revealed by a metagenomic approach. Gut. 2006;55(2):205–211. https://doi.org/10.1136/gut.2005.073817.

42. Elkington S.G. Lactulose. Gut. 1970;11(12):1043–1048. https://doi.org/ 10.1136/gut.11.12.1043.

43. Montgomery E., Hudson C. Relations between rotatory power and structure in the sugar group. XXVII. Synthesis of a new disaccharide ketose (lactulose) from lactose1. J Am Chem Soc. 1930;52(5):2101–2106. https://doi.org/10.1021/ja01368a060.

44. Mayerhofer F., Petuely F. Untersuchungen zur Regulation der Darmtagheit des Erwachsenen mit Hilfe der Lactulose (Bifidus-Faktor). Wien Klin Wochenschr. 1959;71:865–869.

45. Andrews C., Storr M. The pathophysiology of chronic constipation. Can J Gastroenterol. 2011;25(B Suppl.):16B–21B. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3206564/

46. Wald A., Scarpignato C., Müller-Lissner S., Kamm M.A., Hinkel U., Helfrich I. еt al. A multinational survey of prevalence and patterns of laxative use among adults with self-defined constipation. Alimiment Pharmacol Ther. 2008;28(7):917–930. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2008.03806.x.

47. Бондаренко В.М., Максимов В.И., Родоман В.Е. Лактулоза и микроэкология толстой кишки. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1998;(5):101–107. Режим доступа: http://eport.fesmu.ru/eLib/Article.aspx?id=2521.

48. Sanchez M.I., Bercik P. Epidemiology and burden of chronic constipation. Can J Gastroenterol. 2011;25(B Suppl.):11B–15B. https://doi.org/10.1155/2011/974573.

49. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Шептулин А.А., Трухманов А.С., Полуэктова Е.А., Баранская Е.К. и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению взрослых пациентов с хроническим запором. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2017;27(3):75–83. Режим доступа: http://old-gastro-j.ru/article/1168-h2-klinicheskie-rekomendatsiirossiyskoy-gastroenterologicheskoy-assotsiatsii-po-diagnostike-i-/

50. Rasquin-Weber A., Hyman P.E., Cucchiara S., Fleisherd D.R., Hyamse J.S., Millaf P.J., Staianog A. Childhood functional gastrointestinal disorders. Gut. 1999;45(2 Suppl.):II60–II68. https://doi.org/10.1136/gut.45.2008.ii60.

51. Cao Y., Liu S. Lactulose for the treatment of Chinese children with chronic constipation. Medicine (Baltimore). 2018;97(52):e13794. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000013794.

52. Bradley C., Kennedy C., Turcea A., Rao S.S., Nygaard I.E. Constipation in Pregnancy: prevalence, symptoms, and risk factors. Obstet Gynecol. 2007;110(6):1351–1357. https://doi.org/10.1097/01.aog.0000295723.94624.b1.

53. Cullen G., O’Donoghue D. Constipation and pregnancy. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2007;21(5):807–818. https://doi.org/10.1016/j.bpg.2007.05.005.

54. Thukral C., Wolf J.L. Therapy insight: drugs for gastrointestinal disorders in pregnant women. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2006;3(5):256–266. https://doi.org/10.1038/ncpgasthep0452.

55. Сокур Т.Н., Дубровина Н.В. Применение лактулозы при лечении запоров у беременных женщин и в послеродовом периоде. Акушерство и гинекология. 2013;(8):103–106. Режим доступа: https://lib.medvestnik.ru/articles/Primenenie-laktulozy-pri-lechenii-zaporov-u-beremennyhjenshin-i-v-poslerodovom-periode.html.

56. Swanson K.S., Gibson G.R., Hutkins R., Reimer R.A., Reid G., Verbeke K. et al. The international scientific association for probiotics and prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of prebiotics. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020;17(11):687–701. https://doi.org/10.1038/s41575-020-0344-2.

57. Petuely F. Der bifidusfaktor. Dtsch Med Wochensch. 1957;82(46):1957– 1960. (In German) https://doi.org/10.1055/s-0028-1117025.

58. Ruszkowski J., Witkowski J. Lactulose: Patient- and dose-dependent prebiotic properties in humans. Anaerobe. 2019;59:100–106. https://doi.org/10.1016/j.anaerobe.2019.06.002.

59. Tayebi-Khosroshahi H., Habibzadeh A., Niknafs B., Ghotaslou R., Sefidan F.Y., Ghojazadeh M. et al. The effect of lactulose supplementation on fecal microflora of patients with chronic kidney disease; a randomized clinical trial. J Renal Inj Prev. 2016;5(3):162–167. https://doi.org/10.15171/jrip.2016.34.

60. Sakai Y., Seki N., Hamano K., Ochi H., Abe F., Masuda K., Iino H. Prebiotic effect of two grams of lactulose in healthy Japanese women: a randomised, double-blind, placebo-controlled crossover trial. Benef Microbes. 2019;10(6):629–639. https://doi.org/10.3920/BM2018.0174.

61. American Association for the Study of Liver Diseases; European Association for the Study of the Liver. Hepatic Encephalopathy in Chronic Liver Disease: 2014 Practice Guideline by the European Association for the Study of the Liver and the American Association for the Study of Liver Diseases. J Hepatol. 2014;61(3):642–659. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2014.05.042.

62. Elwir S., Rahimi R.S. Hepatic encephalopathy: an update on the pathophysiology and therapeutic options. J Clin Transl Hepatol. 2017;5(2):142– 151. https://doi.org/10.14218/JCTH.2016.00069.

63. Neff G.W., Kemmer N., Duncan C., Alsina A. Update on the management of cirrhosis – focus on cost-effective preventative strategies. Clinicoecon Outcomes Res. 2013;5:143–152. https://doi.org/10.2147/CEOR.S30675.

64. Gluud L., Vilstrup H., Morgan M. Nonabsorbable disaccharides for hepatic encephalopathy: A systematic review and meta-analysis. Hepatology. 2016;64(3):908–922. https://doi.org/10.1002/hep.28598.