Противопаркинсоническая активность новых лигандов N-метил-D-аспартат-рецепторов в тесте ареколинового гиперкинеза

Введение. Болезнь Паркинсона (БП) – одно из наиболее распространенных нейродегенеративных заболеваний в популяции пациентов старшей возрастной группы. Несмотря на  то  что длительная комбинированная терапия помогает справиться с основными проявлениями БП, она неизбежно приводит к появлению таких побочных эффектов, как сонливость, галлюцинации, дискинезии и многие другие. Поэтому поиск эффективных противопаркинсонических препаратов, лишенных перечисленных нежелательных реакций, остается актуальной задачей современной нейрофармакологии. Исследуемые вещества представляют собой производные имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты. Данные соединения относятся к принципиально новому классу N-метил-D-аспартат-лигандов (NMDA), не являющихся каналоблокаторами. Их фармакологический эффект реализуется за счет взаимодействия с узнающим сайтом NMDA-рецептора, что наряду с высокой эффективностью позволяет предполагать их более высокую безопасность по сравнению с ранее существующими каналоблокаторами из группы NMDA-лигандов.

Цель. Изучить противопаркинсоническую активность новых лигандов глутаматного NMDA-рецепторного комплекса  – 1,2-замещенных имидазол-4,5-дикарбоновых кислот на экспериментальной модели ареколинового гиперкинеза.

Материалы и  методы. Производные имидазол-дикарбоновых кислот (ИЭМ-2258, ИЭМ-2248, ИЭМ-2247, ИЭМ-1574) вводили в боковые желудочки мозга мышей за 10 мин до ареколина в объеме 5 мкл в дозах 0,1–0,5 мкмоль, после чего регистрировали латентный период, интенсивность и продолжительность тремора. В качестве препарата сравнения использовали амантадин.

Результаты. Предварительное введение исследуемых веществ приводило к значимому уменьшению интенсивности и продолжительности ареколинового тремора. Наивысшая ингибирующая активность в отношении интенсивности и длительности экспериментального тремора продемонстрирована при введении соединения ИЭМ-2247: в дозе 0,1–0,5 ммоль продолжительность латентного периода тремора была больше контрольной в 1,7–2,3 раза соответственно, продолжительность тремора уменьшалась в 1,5–2,5 раза.

Выводы. Показана дозозависимая противопаркинсоническая активность производных имидазол-дикарбоновых кислот, что свидетельствует о перспективности разработки данных веществ и дальнейшего поиска эффективных и безопасных противопаркинсонических средств среди соединений данного класса. 

1. Chia S.J., Tan E.K., Chao Y.X. Historical Perspective: Models of Parkinson’s Disease. Int J Mol Sci. 2020;21(7):2464. https://doi.org/10.3390/ijms21072464.

2. Poewe W., Seppi K., Tanner C.M., Halliday G.M., Brundin P., Volkmann J. et al. Parkinson Disease. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17013. https://doi.org/10.1038/nrdp.2017.13.

3. Draoui A., El Hiba O., Aimrane A., El Khiat A., Gamrani H. Parkinson’s Disease: From Bench to Bedside. Rev Neurol (Paris). 2020;176(7–8):543– 559. https://doi.org/10.1016/j.neurol.2019.11.002.

4. GBD 2016 Parkinson’s Disease Collaborators. Global, Regional, and National Burden of Parkinson’s Disease, 1990–2016: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Neurol. 2018;17(11):939–953. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(18)30295-3.

5. Jankovic J., Tan E.K. Parkinson’s Disease: Etiopathogenesis and Treatment. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2020;91(8):795–808. https://doi.org/10.1136/jnnp-2019-322338.

6. Tarakad A. Clinical Rating Scales and Quantitative Assessments of Movement Disorders. Neurol Clin. 2020;38(2):231–254. https://doi.org/10.1016/j.ncl.2019.12.001.

7. Fox S.H., Katzenschlager R., Lim S.Y., Barton B., de Bie R.M.A., Seppi K. et al. International Parkinson and Movement Disorder Society EvidenceBased Medicine Review: Update on Treatments for the Motor Symptoms of Parkinson’s Disease. Mov Disord. 2018;33(8):1248–1266. https://doi.org/10.1002/mds.27372.

8. Kulisevsky J., Oliveira L., Fox S.H. Update in Therapeutic Strategies for Parkinson’s Disease. Curr Opin Neurol. 2018;31(4):439–447. https://doi.org/10.1097/WCO.0000000000000579.

9. Olanow C.W., Kieburtz K., Leinonen M., Elmer L., Giladi N., Hauser R.A. et al. A Randomized Trial of a Low-Dose Rasagiline and Pramipexole Combination (P2B001) in Early Parkinson’s Disease. Mov Disord. 2017;32(5):783–789. https://doi.org/10.1002/mds.26941.

10. Aradi S.D., Hauser R.A. Medical Management and Prevention of Motor Complications in Parkinson’s Disease. Neurotherapeutics. 2020;17(4):1339– 1365. https://doi.org/10.1007/s13311-020-00889-4.

11. Chou K.L., Stacy M., Simuni T., Miyasaki J., Oertel W.H., Sethi K. et al. The Spectrum of “off” in Parkinson’s Disease: What Have We Learned over 40 Years? Parkinsonism Relat Disord. 2018;51:9–16. https://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2018.02.001.

12. Li B.D., Bi Z.Y., Liu J.F., Si W.J., Shi Q.Q., Xue L.P., Bai J. Adverse Effects Produced by Different Drugs Used in the Treatment of Parkinson’s Disease: A Mixed Treatment Comparison. CNS Neurosci Ther. 2017;23(10):827–842. https://doi.org/10.1111/cns.12727.

13. Groc L., Choquet D. Linking Glutamate Receptor Movements and Synapse Function. Science. 2020;368(6496):eaay4631. https://doi.org/10.1126/science.aay4631.

14. Haas K.T., Compans B., Letellier M., Bartol T.M., Grillo-Bosch D., Sejnowski T.J. et al. Pre-Post Synaptic Alignment through Neuroligin-1 Tunes Synaptic Transmission Efficiency. Elife. 2018;7:e31755. https://doi.org/10.7554/eLife.31755.

15. Tang A.H., Chen H., Li T.P., Metzbower S.R., MacGillavry H.D., Blanpied T.A. A Trans-Synaptic Nanocolumn Aligns Neurotransmitter Release to Receptors. Nature. 2016;536(7615):210–214. https://doi.org/10.1038/nature19058.

16. Vanle B., Olcott W., Jimenez J., Bashmi L., Danovitch I., IsHak W.W. NMDA Antagonists for Treating the Non-Motor Symptoms in Parkinson’s Disease. Transl Psychiatry. 2018;8(1):117. https://doi.org/10.1038/s41398-018-0162-2.

17. Vieira M., Yong X.L.H., Roche K.W., Anggono V. Regulation of NMDA Glutamate Receptor Functions by the GluN2 Subunits. J Neurochem. 2020;154(2):121–143. https://doi.org/10.1111/jnc.14970.

18. Nicoll R.A., Roche K.W. Long-Term Potentiation: Peeling the Onion. Neuropharmacology. 2013;74:18–22. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2013.02.010.

19. Bhattacharya S., Ma Y., Dunn A.R., Bradner J.M., Scimemi A., Miller G.W. et al. NMDA Receptor Blockade Ameliorates Abnormalities of Spike Firing of Subthalamic Nucleus Neurons in a Parkinsonian Nonhuman Primate. J Neurosci Res. 2018;96(7):1324–1335. https://doi.org/10.1002/jnr.24230.

20. Traynelis S.F., Wollmuth L.P., McBain C.J., Menniti F.S., Vance K.M., Ogden K.K. et al. Glutamate Receptor Ion Channels: Structure, Regulation, and Function. Pharmacol Rev. 2010;62(3):405–496. https://doi.org/10.1124/pr.109.002451.

21. Hallett P.J., Standaert D.G. Rationale for and Use of NMDA Receptor Antagonists in Parkinson’s Disease. Pharmacol Ther. 2004;102(2):155–174. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2004.04.001.

22. Standaert D.G., Testa C.M., Young A.B., Penney J.B. Jr. Organization of N-Methyl-D-Aspartate Glutamate Receptor Gene Expression in the Basal Ganglia of the Rat. J Comp Neurol. 1994;343(1):1–16. https://doi.org/10.1002/cne.903430102.

23. Wang R., Reddy P.H. Role of Glutamate and NMDA Receptors in Alzheimer’s Disease. J Alzheimers Dis. 2017;57(4):1041–1048. https://doi.org/10.3233/JAD-160763.

24. Parsons M.P., Raymond L.A. Extrasynaptic NMDA Receptor Involvement in Central Nervous System Disorders. Neuron. 2014;82(2):279–293. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2014.03.030.

25. Hardingham G.E., Bading H. Synaptic versus Extrasynaptic NMDA Receptor Signalling: Implications for Neurodegenerative Disorders. Nat Rev Neurosci. 2010;11(10):682–696. https://doi.org/10.1038/nrn2911.

26. Müller T., Kuhn W., Möhr J.D. Evaluating ADS5102 (Amantadine) for the Treatment of Parkinson’s Disease Patients with Dyskinesia. Expert Opin Pharmacother. 2019;20(10):1181–1187. https://doi.org/10.1080/14656 566.2019.1612365.

27. Muhlack S., Müsch P., Konietzka S., Woitalla D., Przuntek H., Müller T. Impact of Oral Fast Release Amantadine on Movement Performance in Patients with Parkinson’s Disease. Pharmaceutics. 2010;2(3):313–320. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics2030313.

28. Müller T., Kuhn W., Quack G., Przuntek H. Intravenous Application of Amantadine and Antiparkinsonian Efficacy in Parkinsonian Patients. J Neural Transm Suppl. 1995;46:407–413. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8821076/.

29. Müller T., Kuhn W., Schulte T., Przuntek H. Intravenous Amantadine Sulphate Application Improves the Performance of Complex but not Simple Motor Tasks in Patients with Parkinson’s Disease. Neurosci Lett. 2003;339(1):25–28. https://doi.org/10.1016/s0304-3940(02)01462-3.

30. Rascol O., Negre-Pages L., Damier P., Delval A., Derkinderen P., Destée A., Fabbri M. et al. Utilization Patterns of Amantadine in Parkinson’s Disease Patients Enrolled in the French COPARK Study. Drugs Aging. 2020;37(3):215– 223. https://doi.org/10.1007/s40266-019-00740-2.

31. Schwab R.S., England A.C. Jr, Poskanzer D.C., Young R.R. Amantadine in the Treatment of Parkinson’s Disease. JAMA. 1969;208(7):1168–1170. Available at: https://doi.org/10.1001/jama.1969.03160070046011.

32. Perez-Lloret S., Rascol O. Efficacy and Safety of Amantadine for the Treatment of L-DOPA-Induced Dyskinesia. J Neural Transm (Vienna). 2018;125(8):1237–1250. https://doi.org/10.1007/s00702-018-1869-1.

33. Huot P., Johnston T.H., Koprich J.B., Fox S.H., Brotchie J.M. The Pharmacology of L-DOPA-Induced Dyskinesia in Parkinson’s Disease. Pharmacol Rev. 2013;65(1):171–222. https://doi.org/10.1124/pr.111.005678.

34. Яковлева Е.Е., Брусина М.А., Бычков Е.Р., Пиотровский Л.Б., Шабанов П.Д. Противопаркинсоническая активность новых лигандов глутаматного NMDA-рецепторного комплекса – производных имидазол-4,5- дикарбоновых кислот. Вестник Смоленской государственной медицинской академии. 2020;19(3):41–47. https://doi.org/10.37903/vsgma.2020.3.5.

35. Szydlowska K., Tymianski M. Calcium, Ischemia and Excitotoxicity. Cell Calcium. 2010;47(2):122–129. https://doi.org/10.1016/j.ceca.2010.01.003.

36. Миронова Ю.С., Жукова Н.Г., Жукова И.А., Алифирова В.М., Ижболдина О.П., Латыпова А.В. Болезнь Паркинсона и глутаматергическая система. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018;118(5):138–142. https://doi.org/10.17116/jnevro201811851138.

37. Миронов А.Н., Бунятян Н.Д., Васильев А.Н., Верстакова О.Л., Журавлева М.В., Лепахин В.К., и др. (ред.). Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1. М.: Гриф и К; 2012. 944 с.

38. Ефремов О.М., Александрова И.Я., Куликов С.В., Лосев Н.А., Пиотровский Л.Б. Влияние ряда производных имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты на активность рецепторов N-метил-D-аспарагиновой кислоты (NMDA). Экспериментальная и клиническая фармакология. 2005;68(1):7–9. Режим доступа: http://ekf.folium.ru/index.php/ekf/article/view/1078.