Плацентарный мозаицизм и осложнения беременности

Своевременная диагностика хромосомных анеуплоидий играет важную роль в определении правильной тактики ведения беременности. В данной статье изложены современные представления о вероятности возникновения акушерской патологии в зависимости от количества клеток, имеющих генетическую аберрацию, в частности в плаценте. К подобным акушерским осложнениям относят задержку роста плода, преждевременные роды, некоторые формы преэклампсии. В статье описаны методы пренатального обследования, позволяющие своевременно получить информацию о развитии плода и о прогнозе осложнений беременности, в частности, неинвазивный пренатальный ДНК-скрининг как новый метод, имеющий свои преимущества и ограничения, основанный на анализе ДНК плацентарного происхождения, а также освещены другие новейшие методы диагностики, позволяющие получать более точную информацию о плацентарном мозаицизме и развитии патологии. Нами проанализированы публикации за последние 10 лет, посвященные факторам, ответственным за формирование плацентарного мозаицизма, методам пренатальной диагностики, необходимым для корректной постановки диагноза, и вероятности возникновения акушерской патологии в случае пролонгирования беременности, осложненной генетическими аберрациями. Исследования зарубежных авторов подтверждают прямую зависимость вероятности возникновения акушерской патологии от количества клеток, имеющих генетическую аберрацию. В соответствии с приведенными результатами исследований справедливо отметить, что плацентарная недостаточность может наблюдаться в любом случае генетической аберрации, особенно если в патологический процесс вовлечен большой объем клеток на раннем этапе дифференцировки. Кроме того, освещен вопрос о необходимости тщательной пренатальной диагностики с целью предупреждения развития патологии беременности, в том числе с помощью применения новейших технологий и минимизации использования инвазивных методов.

1. Лебедев И.Н., Назаренко С.А. Тканеспецифичный плацентарный мозаицизм по аутосомным трисомиям у спонтанных абортусов человека: механизмы формирования и фенотипические эффекты. 2001. Генетика. 2001;37(11):1459–1474. Режим доступа: http://medgenetics.ru/UserFile/File/Doc/Cytogen%20Doc/tissue_specific_mos.pdf.

2. Буяновская О.А., Глинкина Ж.И., Каретникова Н.А., Бахарев В.А. Молекулярно-генетические методы в пренатальной диагностике хромосомных аномалий. Акушерство и гинекология. 2012;(8–1):3–8. Режим доступа: https://aig-journal.ru/articles/Molekulyarno-geneticheskiemetody-v-prenatalnoi-diagnostike-hromosomnyh-anomalii.html.

3. Kalousek D.K., Dill F.J. Chromosomal Mosaicism Confined to the Placenta in Human Conceptions. Science. 1983;221(4611):665–667. https://doi.org/10.1126/science.6867735.

4. Malvestiti F., Agrati C., Grimi B., Pompilii E., Izzi C., Martinoni L. et al. Interpreting Mosaicism in Chorionic Villi: Results of a Monocentric Series of 1001 Mosaics in Chorionic Villi with Follow-Up Amniocentesis. Prenat Diagn. 2015;35(11):1117–1127. https://doi.org/10.1002/pd.4656.

5. Grati F.R., Malvestiti F., Branca L., Agrati C., Maggi F., Simoni G. Chromosomal Mosaicism in the Fetoplacental Unit. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2017;42:39–52. https://doi.org/10.1016/j.bpobgyn.2017.02.004.

6. Wolstenholme J. Confined Placental Mosaicism for Trisomies 2, 3, 7, 8, 9, 16, and 22: Their Incidence, Likely Origins, and Mechanisms for Cell Lineage Compartmentalization. Prenat Diagn. 1996;16(6):511–524. https://doi.org/10.1002/(SICI)1097-0223(199606)16:6<511::AID-PD904>3.0.CO;2-8.

7. Robinson W.P., Barrett I.J., Bernard L., Telenius A., Bernasconi F., Wilson R.D. et al. Meiotic Origin of Trisomy in Confined Placental Mosaicism Is Correlated with Presence of Fetal Uniparental Disomy, High Levels of Trisomy in Trophoblast, and Increased Risk of Fetal Intrauterine Growth Restriction. Am J Hum Genet. 1997;60(4):917–927. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmid/9106539/.

8. Grati F.R., Ferreira J., Benn P., Izzi C., Verdi F., Vercellotti E. et al. Outcomes in Pregnancies with a Confined Placental Mosaicism and Implications for Prenatal Screening Using Cell-Free DNA. Genet Med. 2020;22(2):309–316. https://doi.org/10.1038/s41436-019-0630-y.

9. Toutain J., Goutte-Gattat D., Horovitz J., Saura R. Confined Placental Mosaicism Revisited: Impact on Pregnancy Characteristics and Outcome. PLoS ONE. 2018;13(4):e0195905. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0195905.

10. Gaudineau A. Prevalence, Risk Factors, Maternal and Fetal Morbidity and Mortality of Intrauterine Growth Restriction and Small-for-Gestational Age. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). 2013;42(8):895–910. https://doi.org/10.1016/j.jgyn.2013.09.013.

11. Baffero G.M., Somigliana E., Crovetto F., Paffoni A., Persico N., Guerneri S. et al. Confined Placental Mosaicism at Chorionic Villous Sampling: Risk Factors and Pregnancy Outcome. Prenat Diagn. 2012;32(11):1102–1108. https://doi.org/10.1002/pd.3965.

12. Lund I.C.B., Becher N., Christensen R., Petersen O.B., Steffensen E.H., Vestergaard E.M., Vogel I. Prevalence of Mosaicism in Uncultured Chorionic Villus Samples after Chromosomal Microarray and Clinical Outcome in Pregnancies Affected by Confined Placental Mosaicism. Prenat Diagn. 2020;40(2):244–259. https://doi.org/10.1002/pd.5584.

13. Figueras F., Gratacós E. Update on the Diagnosis and Classification of Fetal Growth Restriction and Proposal of a Stage-Based Management Protocol. Fetal Diagn Ther. 2014;36(2):86–98. https://doi.org/10.1159/000357592.

14. Grau Madsen S., Uldbjerg N., Sunde L., Becher N. Prognosis for Pregnancies with Trisomy 16 Confined to the Placenta: A Danish Cohort Study. Prenat Diagn. 2018;38(13):1103–1110. https://doi.org/10.1002/pd.5370.

15. Carlson L.M., Vora N.L. Prenatal Diagnosis: Screening and Diagnostic Tools. Obstet Gynecol Clin North Am. 2017;44(2):245–256. https://doi.org/10.1016/j.ogc.2017.02.004.

16. Pinar M.H., Gibbins K., He M., Kostadinov S., Silver R. Early Pregnancy Losses: Review of Nomenclature, Histopathology, and Possible Etiologies. Fetal Pediatr Pathol. 2018;37(3):191–209. https://doi.org/10.1080/15513815.2018.1455775.

17. Qi Y., Yang J., Hou Y., Guo F., Peng H., Wang D. et al. The Significance of Trisomy 7 Mosaicism in Noninvasive Prenatal Screening. Hum Genomics. 2019;13(1):18. https://doi.org/10.1186/s40246-019-0201-y.

18. Soler A., Morales C., Mademont-Soler I., Margarit E., Borrell A., Borobio V. et al. Overview of Chromosome Abnormalities in First Trimester Miscarriages: A Series of 1,011 Consecutive Chorionic Villi Sample Karyotypes. Cytogenet Genome Res. 2017;152(2):81–89. https://doi.org/10.1159/000477707.

19. Smith G.C., Shah I., Crossley J.A., Aitken D.A., Pell J.P., Nelson S.M. et al. Pregnancy-Associated Plasma Protein A and Alpha-Fetoprotein and Prediction of Adverse Perinatal Outcome. Obstet Gynecol. 2006;107(1):161–166. https://doi.org/10.1097/01.AOG.0000191302.79560.d8.

20. Ozawa N., Ogawa K., Sasaki A., Mitsui M., Wada S., Sago H. Maternal Age, History of Miscarriage, and Embryonic/Fetal Size Are Associated with Cytogenetic Results of Spontaneous Early Miscarriages. J Assist Reprod Genet. 2019;36(4):749–757. https://doi.org/10.1007/s10815-019-01415-y.

21. Hardy K., Hardy P.J., Jacobs P.A., Lewallen K., Hassold T.J. Temporal Changes in Chromosome Abnormalities in Human Spontaneous Abortions: Results of 40 Years of Analysis. Am J Med Genet A. 2016;170(10):2671–2680. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.37795.

22. Neiswanger K., Hohler P.M., Hively-Thomas L.B., McPherson E.W., Hogge W.A., Surti U. Variable Outcomes in Mosaic Trisomy 16: Five Case Reports and Literature Analysis. Prenat Diagn. 2006;26(5):454–461. https://doi.org/10.1002/pd.1437.

23. Downes K.L., Grantz K.L., Shenassa E.D. Maternal, Labor, Delivery, and Perinatal Outcomes Associated with Placental Abruption: A Systematic Review. Am J Perinatol. 2017;34(10):935–957. https://doi.org/10.1055/s-0037-1599149.

24. Wright D., Wright A., Nicolaides K.H. The Competing Risk Approach for Prediction of Preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2020;223(1):12.e7–23.e7. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2019.11.1247.

25. Kushnir V.A., Darmon S.K., Barad D.H., Gleicher N. Degree of Mosaicism in Trophectoderm Does Not Predict Pregnancy Potential: A Corrected Analysis of Pregnancy Outcomes Following Transfer of Mosaic Embryos. Reprod Biol Endocrinol. 2018;16(1):6. https://doi.org/10.1186/s12958-018-0322-5.

26. Munné S., Blazek J., Large M., Martinez-Ortiz P.A., Nisson H., Liu E. et al. Detailed Investigation into the Cytogenetic Constitution and Pregnancy Outcome of Replacing Mosaic Blastocysts Detected with the Use of HighResolution Next-Generation Sequencing. Fertil Steril. 2017;108(1):62. e8–71.e8. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2017.05.002.

27. Johnson A., Wapner R.J. Mosaicism: Implications for Postnatal Outcome. Curr Opin Obstet Gynecol. 1997;9(2):126–135. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9204235.

28. Samura O., Sekizawa A., Suzumori N., Sasaki A., Wada S., Hamanoue H. et al. Current Status of Non-Invasive Prenatal Testing in Japan. J Obstet Gynaecol Res. 2017;43(8):1245e55. https://doi.org/10.1111/jog.13373.

29. Taylor-Phillips S., Freeman K., Geppert J., Agbebiyi A., Uthman O.A., Madan J. et al. Accuracy of Non-Invasive Prenatal Testing Using Cell-Free DNA for Detection of Down, Edwards and Patau Syndromes: A Systematic Review and Meta-Analysis. BMJ Open. 2016;6(1):e010002. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2015-010002.

30. Samura O., Okamoto A. Causes of Aberrant Non-Invasive Prenatal Testing for Aneuploidy: A Systematic Review. Taiwan J Obstet Gynecol. 2020;59(1):16–20. https://doi.org/10.1016/j.tjog.2019.11.003.

31. Pös O., Budiš J., Szemes T. Recent Trends in Prenatal Genetic Screening and Testing. F1000Res. 2019;8(F1000 Faculty Rev):764. https://doi.org/10.12688/f1000research.16837.1.

32. Lebo R.V., Novak R.W., Wolfe K., Michelson M., Robinson H., Mancuso M.S. Discordant Circulating Fetal DNA and Subsequent Cytogenetics Reveal False Negative, Placental Mosaic, and Fetal Mosaic cfDNA Genotypes. J Transl Med. 2015;13:260. https://doi.org/10.1186/s12967-015-0569-y.

33. Massalska D., Zimowski J.G., Bijok J., Pawelec M., Czubak-Barlik M., Jakiel G., Roszkowski T. First Trimester Pregnancy Loss: Clinical Implications of Genetic Testing. J Obstet Gynaecol Res. 2017;43(1):23–29. https://doi.org/10.1111/jog.13179.

34. Hahnemann J.M., Vejerslev L.O. European Collaborative Research on Mosaicism in CVS (EUCROMIC) – Fetal and Extrafetal Cell Lineages in 192 Gestations with CVS Mosaicism Involving Single Autosomal Trisomy. Am J Med Genet. 1997;70(2):179–187. https://doi.org/10.1002/(sici)1096-8628(19970516)70:2%3C179::aid-ajmg15%3E3.0.co;2-g.

35. Firth H., Hurst J. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics. New York: Oxford; 2005. 752 p.

36. Levy B., Wapner R. Prenatal Diagnosis by Chromosomal Microarray Analysis. Fertil Steril. 2018;109(2):201–212. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2018.01.005.

37. Vogel I., Petersen O.B., Christensen R., Hyett J., Lou S., Vestergaard E.M. Chromosomal Microarray as Primary Diagnostic Genomic Tool for Pregnancies at Increased Risk within a Population-Based Combined First-Trimester Screening Program. Ultrasound Obstet Gynecol. 2018;51(4):480–486. https://doi.org/10.1002/uog.17548.

38. Wapner R.J., Martin C.L., Levy B., Ballif B.C., Eng C.M., Zachary J.M. et al. Chromosomal Microarray versus Karyotyping for Prenatal Diagnosis. N Engl J Med. 2012;367(23):2175–2184. https://doi.org/10.1056/nejmoa1203382.

39. Gu S., Jernegan M., Van den Veyver I.B., Peacock S., Smith J., Breman A. Chromosomal Microarray Analysis on Uncultured Chorionic Villus Sampling Can Be Complicated by Confined Placental Mosaicism for Aneuploidy and Microdeletions. Prenat Diagn. 2018;38(11):858–865. https://doi.org/10.1002/pd.5342.