Роль микробиома и транскриптома в развитии и прогрессировании CIN

В статье представлен систематический анализ результатов современных клинических исследований, посвященных проблеме микробиома и транскриптома у женщин с цервикальной интраэпителиальной неоплазией (CIN). CIN умеренной и тяжелой степени (CIN II–III) могут предшествовать развитию рака шейки матки (РШМ) на протяжении нескольких лет и даже десятилетий. РШМ является важной проблемой здравоохранения во всем мире, распространенность которой ежегодно увеличивается. В настоящее время известно множество факторов риска, способствующих развитию CIN и РШМ. Вместе с тем, по данным ряда авторов, большую роль в развитии и прогрессировании CIN и РШМ играет микробиом влагалища и цервикального канала. Таким образом, в настоящее время особенно важным является своевременное выявление и лечение ассоциированных с цервикальными интраэпителиальными поражениями шейки матки генитальных инфекций. С этих позиций бактериальный вагиноз (БВ) рассматривается как острая проблема в гинекологической практике, оказывающая влияние на частоту развития предраковых заболеваний шейки матки. Результаты исследований показали важность подробного анализа вагинального микробного сообщества, проводимого методом секвенирования нового поколения (СНП). Данные исследования проводились с помощью метода СНП, основанного на анализе генов бактериальной 16S рРНК, который обладает высокой диагностической точностью и позволяет определить многообразие микробного пейзажа. Исследование транскриптома у женщин с CIN показало изменение множества молекул микроРНК, которые при дальнейшем изучении могут стать маркерами при CIN и РШМ. Внедрение метода СНП в комплекс лабораторной диагностики позволит улучшить диагностику и своевременно предотвратить прогрессию CIN до РШМ.

Изучение микробиома влагалищного биотопа и цервикального канала позволит выявить группы риска пациенток по прогрессированию предраковых поражений шейки матки и РШМ. Исследования транскриптома показали изменение множества молекул микроРНК (SALL4, FOXO1, HBD-1, HBD-2, HBD-3, LL37, псориазина и IL-8 и т. д.) у женщин с CIN и РШМ.

1. Arbyn M., Weiderpass E., Bruni L., de Sanjosé S., Saraiya M., Ferlay J., Bray F. Estimates of incidence and mortality of cervical cancer in 2018: a worldwide analysis. Lancet Glob Health. 2020;8(2):191–203. https://doi.org/10.1016/S2214-109X(19)30482-6.

2. Ашрафян Л.А., Новикова Е.Г., Тюляндина А.С., Урманчеева А.Ф., Берлев И.В., Антонова И.Б. и др. Рак шейки матки: клинические рекомендации. М.; 2020. 66 с. Режим доступа: http://www.oncology.ru/specialist/treatment/references/actual/537.pdf.

3. Kamps R., Brandão R., van den Bosch B., Paulussen A., Xanthoulea S., Blok M., Romano A. Next-Generation Sequencing in Oncology: Genetic Diagnosis, Risk Prediction and Cancer Classification. Int J Mol Sci. 2017;18(2):308. https://doi.org/10.3390/ijms18020308.

4. García-Velasco J., Menabrito M., Catalán I. What fertility specialists should know about the vaginal microbiome: a review. Reprod Biomed Online. 2017;35(1):103–112. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2017.04.005.

5. Чаплин А.В., Ребриков Д.В., Болдырева М.Н. Микробиом человека. Вестник Российского государственного медицинского университета. 2017;(2):5–13. Режим доступа: https://www.dna-technology.ru/sites/default/files/nauchnyj_medicinskij_zhurnal_rnimu_im._n._i._pirogova.pdf.

6. Odogwu N., Olayemi O., Omigbodun A. The vaginal microbiome of subSaharan African women: revealing important gaps in the era of next-generation sequencing. Peer J. 2020;8:e9684. https://doi.org/10.7717/peerj.9684.

7. Прилепская В.Н., Кира Е.Ф., Аполихина И.А., Байрамова Г.Р., Гомберг М.А., Минкина Г.Н. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей женщин. М.; 2019. 57 с. Режим доступа: https://www.medkirov.ru/docs/id/4F7915/$File/Клинические%20рекомендации%20по%20диагностике%20и%20лечению%20заболеваний%2C%20сопровождающихся%20патологическими%20выделениями.pdf.

8. Guptaa S., Kakkara V., Bhushan I. Crosstalk between Vaginal Microbiome and Female Health: A review. Microb Pathog. 2019;136:103696. https://doi.org/10.1016/j.micpath.2019.103696.

9. Ходжаева З.С., Припутневич Т.В., Муравьева В.В., Гусейнова Г.Э., Горина К.А., Мишина Н.Д. Оценка состава и стабильности микробиоты влагалища у беременных в процессе динамического наблюдения. Акушерство и гинекология. 2019;(7):30–38. https://doi.org/10.18565/aig.2019.7.30-38.

10. Kovachev S. Cervical cancer and vaginal microbiota changes. Arch Microbiol. 2020;202(2):323–327. https://doi.org/10.1007/s00203-019-01747-4.

11. Kyrgiou M., Mitra A., Moscicki A.-B. Does the vaginal microbiota play a role in the development of cervical cancer? Transl Res. 2017;179:168–182. https://doi.org/10.1016/j.trsl.2016.07.004.

12. So K., Yang E., Kim N., Hong S., Lee J., Hwang C. et al. Changes of vaginal microbiota during cervical carcinogenesis in women with human papillomavirus infection. PLoS ONE. 2020;15(9):e0238705. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0238705.

13. Wiik J., Sengpiel V., Kyrgiou M., Nilsson S., Mitra A., Tanbo T. et al. Cervical microbiota in women with cervical intra-epithelial neoplasia, prior to and after local excisional treatment, a Norwegian cohort study. BMC Womens Health. 2019;19(1):30. https://doi.org/10.1186/s12905-019-0727-0.

14. Kang G., Jung D., Lee Y., Jeon S., Han H., Chong G., Shin J. Potential Association between Vaginal Microbiota and Cervical Carcinogenesis in Korean Women: A Cohort Study. Microorganisms. 2021;9(2):294. https://doi.org/10.3390/microorganisms9020294.

15. Mitra A., MacIntyre D., Lee Y., Smith A., Marchesi J., Lehne B. et al. Cervical intraepithelial neoplasia disease progression is associated with increased vaginal microbiome diversity. Sci Rep. 2015;5:16865. https://doi.org/10.1038/srep16865.

16. Шефер В.В., Крутова В.А., Чуприненко Л.М., Соболь Т.В., Подмогильный Н.Н. Особенности течения и тактики ведения пациенток с диспластическими состояниями шейки матки на фоне нарушения микробиоценоза влагалища. Кубанский научный медицинский вестник. 2018;25(2):149–155. https://doi.org/10.25207/1608-6228-2018-25-2-149-155.

17. Zhang Z., Zhang D., Xiao B., Zhang R., Bai H., Dong H. et al. Primary study on the relationship between high-risk HPV infection and vaginal cervical microbiota. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2018;53(7):471–480. https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.0529-567x.2018.07.006.

18. Байрамова Г.Р., Костава М.Н. Оценка эффективности и приемлемости комбинированной терапии неспецифического вагинита и цервицита. Гинекология. 2011;13(1):4–7. Режим доступа: https://gynecology.orscience.ru/2079-5831/article/view/33185.

19. Лаврова Л.В., Дягилева Н.И., Карпова Е.Е. Опыт терапии бактериального вагиноза. Акушерство и гинекология. 2017;(10):120–123. https://doi.org/10.18565/aig.2017.10.120-123.

20. Kardas P. Patient compliance with antibiotic treatment for respiratory tract infections. J Antimicrob Chemother. 2002;49(6):897–903. https://doi.org/10.1093/jac/dkf046.

21. Байрамова Г.Р., Андреев А.О., Добровольская Д.А., Перемыкина А.В. Нарушение микробиоценоза влагалища и пути его коррекции: взаимодействие науки и практики. Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2021;9(1):44–51. https://doi.org/10.33029/2303-9698-2021-9-1-44-51.

22. Ковалык В.П., Матушевская Е.В., Владимирова Е.В. Вагинальные выделения, не связанные с ИППП у женщин репродуктивного возраста, и терапия смешанных и рецидивирующих вульвовагинальных инфекций. Акушерство и гинекология. 2018;(12):171–176. https://doi.org/10.18565/aig.2018.12.

23. Рахматулина Р.М., Плахова К.И. Бактериальный вагиноз, ассоциированный с A. vaginae: современные принципы диагностики и терапии. Акушерство и гинекология. 2012;(3):88–92. Режим доступа: https://aig-journal.ru/articles/Bakterialnyi-vaginoz-associirovannyi-sAtopobium-vaginae-sovremennye-principy-diagnostiki-i-terapii.html.

24. Oduyebo O.O., Anorlu R.I., Ogunsola F.T. The effects of antimicrobial therapy on bacterial vaginosis in non-pregnant women. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(3):CD006055. https://doi.org/10.1002/14651858.CD006055.pub2.

25. Liu S., Chan K., Chu D., Wei T., Lau L., Ngu S. et al. Oncogenic microRNA signature for early diagnosis of cervical intraepithelial neoplasia and cancer. Mol Oncol. 2018;12(12):2009–2022. https://doi.org/10.1002/1878-0261.12383.

26. de Lima T., de Azevedo Focchi G., de Almeida B., Belfort-Mattos P., Heinke T., de Góis Speck N. Expression of CK7 and CDKN2 in Cervical Intraepithelial Neoplasia and Correlation with Clinical Outcome. Anticancer Res. 2018;38(12):6673–6681. https://doi.org/10.21873/anticanres.13035.

27. Чернова В.Ф., Карнаухов В.Н., Файзуллин Л.З., Байрамова Г.Р., Коган Е.А., Мзарелуа Г.М. и др. Диагностика плоскоклеточных интраэпителиальных поражений и рака шейки матки на основании количественной оценки экспрессии микроРНК. Акушерство и гинекология. 2017;(9):78–84. https://doi.org/10.18565/aig.2017.9.78-84.

28. Di С., Jin F. Value of combined detection of claudin 4 and high-risk human papilloma virus in high-grade squamous intraepithelial lesion and cervix squamous cell carcinoma. Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2018;47(4):344–350. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Chenhong+Di%2C+Fan+Jin.+%5BValue+of+combined+detection+of+claudin+4+and+high-risk+human+papilloma+virus+in+high-grade+squamous+intraepithelial+lesion+and+cervix+squamous+cell+carcinoma%5D.

29. Le Gallo M., Lozy F., Bell D. Next-Generation Sequencing. Adv Exp Med Biol. 2017;943:119–148. https://doi.org/10.1007/978-3-319-43139-0_5.

30. Masuda T., Ogawa K., Kamatani Y., Murakami Y., Kimura T., Okada Y. A Mendelian randomization study identified obesity as a causal risk factor of uterine endometrial cancer in Japanese. Cancer Sci. 2020;111(12):4646–4651. https://doi.org/10.1111/cas.14667.

31. Suszynska M., Klonowska K., Jasinska A., Kozlowski P. Large-scale metaanalysis of mutations identified in panels of breast/ovarian cancer-related genes – Providing evidence of cancer predisposition genes. Gynecol Oncol. 2019;153(2):452–462. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2019.01.027.

32. Wang M., Fan W., Ye M., Tian C., Zhao L., Wang J. et al. Molecular profiles and tumor mutational burden analysis in Chinese patients with gynecologic cancers. Clinical Trial Sci Rep. 2018;8(1):8990. https://doi.org/10.1038/s41598-018-25583-6.

33. Wu Y., Zhao J., Dong S., Wang Y., Li A., Jiang Y. et al. Whole-exome and RNA sequencing reveal novel insights into the pathogenesis of HPV associated cervical cancer. Cancer Biomark. 2019;25(4):341–350. https://doi.org/10.3233/CBM-190055.

34. Liu S., Chan K., Chu D., Wei T., Lau L., Ngu S. et al. Oncogenic microRNA signature for early diagnosis of cervical intraepithelial neoplasia and cancer. Mol Oncol. 2018;12(12):2009–2022. https://doi.org/10.1002/1878-0261.12383.

35. Chay D.B., Han G.H., Nam S., Cho H., Chung J.Y., Hewitt S.M. Forkhead box protein O1 (FOXO1) and paired box gene 3 (PAX3) overexpression is associated with poor prognosis in patients with cervical cancer. Int J Clin Oncol. 2019;24(11):1429–1439. https://doi.org/10.1007/s10147-019-01507-w.

36. Chen M., Li L., Zheng P.-S. SALL4 promotes the tumorigenicity of cervical cancer cells through activation of the Wnt/β-catenin pathway via CTNNB1. Cancer Sci. 2019;110(9):2794–2805. https://doi.org/10.1111/cas.14140.

37. Ma Q., Shao Y., Chen W., Quan C., Zhu Y., Xu X. et al. Discovery of candidate gene expression signatures in peripheral blood for the screening of cervical cancer. Biomark Med. 2020;14(2):109—118. https://doi.org/10.2217/bmm-2019-0247.

38. Ye J., Cheng X., Cheng B., Cheng Y., Chen X., Lu W. MiRNA detection in cervical exfoliated cells for missed high-grade lesions in women with LSIL/ CIN1 diagnosis after colposcopy-guided biopsy. BMC Cancer. 2019;19(1):112. https://doi.org/10.1186/s12885-019-5311-3.

39. Pardini B., De Maria D., Francavilla A., Di Gaetano C., Ronco G., Naccarati A. MicroRNAs as markers of progression in cervical cancer: a systematic review. BMC Cancer. 2018;18(1):696. https://doi.org/10.1186/s12885-018-4590-4.