Клинико-фармакологические подходы к лечению экзокринной недостаточности поджелудочной железы при хроническом панкреатите

Хронический панкреатит — многофакторное заболевание, при котором повторяющиеся эпизоды воспаления поджелудочной железы способствуют развитию фиброзной ткани, что приводит к возникновению хронической боли, а также экзокринной и эндокринной недостаточности. Заболеваемость и распространенность хронического панкреатита в мире растут, о чем свидетельствуют актуальные статистические данные. Кроме того, растут и ежегодные расходы, связанные с лечением экзокринной и  эндокринной недостаточности. Только в  США ежегодные расходы на  лечение данных осложнений составляют 75,1 млн долл. Экзокринная недостаточность — одно из частых осложнений, которое характеризуется дефицитом ферментов поджелудочной железы, приводящим к развитию синдрома мальабсорбции (нарушению всасывания питательных веществ, витаминов и минералов). Из-за увеличения заболеваемости и ухудшения качества жизни, связанного с данным состоянием, целью лечения является восполнение дефицита экзокринных ферментов с помощью пероральной заместительной терапии панкреатическими энзимами. Основа данной терапии состоит в том, чтобы доставить активированные, неразрушенные ферменты непосредственно в тонкий кишечник во время приема пищи. Во многих исследованиях было показано, что назначение заместительной ферментативной терапии улучшает симптомы, связанные с  экзокринной недостаточностью, способствует снижению прогрессирования остеопении и улучшает выживаемость таких пациентов. Применение панкреатина способствует коррекции экзокринной недостаточности у пациентов с хроническим панкреатитом. Представленные в статье данные свидетельствуют о  том, что препарат является безопасным и  эффективным средством, отвечает всем современным стандартам и требованиям и может использоваться для коррекции ферментативной недостаточности поджелудочной железы.

1. Beyer G., Habtezion A., Werner J., Lerch M., Mayerle J. Chronic pancreatitis. Lancet. 2020;396(10249):499–512. https://doi.org/10.1016/s0140- 6736(20)31318-0.

2. Kichler A., Jang S. Chronic Pancreatitis: Epidemiology, Diagnosis, and Management Updates. Drugs. 2020;80(12):1155—1168. https://doi. org/10.1007/s40265-020-01360-6.

3. Lévy P., Domínguez-Muñoz E., Imrie C., Löhr M., Maisonneuve P. Epidemiology of chronic pancreatitis: burden of the disease and consequences. United European Gastroenterol J. 2014;2(5):345—354. https://doi. org/10.1177/2050640614548208.

4. Machicado J., Dudekula A., Tang G., Xu H., Wu B., Forsmark C., Yadav D. Period prevalence of chronic pancreatitis diagnosis from 2001– 2013 in the commercially insured population of the United States. Pancreatology. 2019;19(6):813–818. https://doi.org/10.1016/j. pan.2019.07.003.

5. Peery A., Crockett S., Murphy C., Lund J., Dellon E., Williams J. et al. Burden and Cost of Gastrointestinal, Liver, and Pancreatic Diseases in the United States: Update 2018. Gastroenterology. 2019;156(1):254–272.e11. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2018.08.063.

6. Маев И.В., Кучерявый Ю.А. Болезни поджелудочной железы. В 2 т. М.: Медицина, Шико; 2008.

7. Hall T., Garcea G., Webb M., Al-Leswas D., Metcalfe M., Dennison A. The socio-economic impact of chronic pancreatitis: a systematic review. J Eval Clin Pract. 2014;20(3):203–207. https://doi.org/10.1111/jep.12117.

8. Jupp J., Fine D., Johnson C. The epidemiology and socioeconomic impact of chronic pancreatitis. Best Pract Res Clin Gastr. 2010;24(3):219–231. https://doi.org/10.1016/j.bpg.2010.03.005.

9. Shelton C., LaRusch J., Whitcomb D.C. Pancreatitis Overview. In: Adam M.P., Ardinger H.H., Pagon R.A., Wallace S.E., Bean L.J.H., Mirzaa G., Amemiya A. (eds.). GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2021. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24624459.

10. Maisonneuve P., Lowenfels A.B., Müllhaupt B., Cavallini G., Lankisch P.G., Andersen J.R. Cigarette smoking accelerates progression of alcoholic chronic pancreatitis. Gut. 2005;54(4):510–514. https://doi.org/10.1136/ gut.2004.039263.

11. Apte M., Pirola R., Wilson J. Mechanisms of alcoholic pancreatitis. J Gastr Hepat. 2010;25(12):1816–1826. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2010.06445.x.

12. Maléth J., Balázs A., Pallagi P., Balla Z., Kui B., Katona M. et al. Alcohol Disrupts Levels and Function of the Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator to Promote Development of Pancreatitis. Gastroenterology. 2015;148(2):427–439.e16. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2014.11.002.

13. Alahmari A., Sreekumar B., Patel V., Ashat M., Alexandre M., Uduman A. et al. Cigarette toxin 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK) induces experimental pancreatitis through α7 nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) in mice. PLoS ONE. 2018;13(6):e0197362. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0197362.

14. Mayerle J., Sendler M., Hegyi E., Beyer G., Lerch M., Sahin-Tóth M. Genetics, Cell Biology, and Pathophysiology of Pancreatitis. Gastroenterology. 2019;156(7):1951–1968.e1. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2018.11.081.

15. Klöppel G., Maillet B. The morphological basis for the evolution of acute pancreatitis into chronic pancreatitis. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol. 1992;420(1):1–4. https://doi.org/10.1007/BF01605976.

16. Bhanot U., Möller P. Mechanisms of parenchymal injury and signaling pathways in ectatic ducts of chronic pancreatitis: implications for pancreatic carcinogenesis. Lab Inves. 2009;89(5):489–497. https://doi.org/10.1038/ labinvest.2009.19.

17. Yadav D., Whitcomb D. The role of alcohol and smoking in pancreatitis. Nat Rev Gas Hepat. 2010;7(3):131–145. https://doi.org/10.1038/nrgastro.2010.6.

18. Norton I., Apte M., Lux O., Haber P., Pirola R., Wilson J. Chronic ethanol administration causes oxidative stress in the rat pancreas. J Lab Clin Med. 1998;131(5):442–446. https://doi.org/10.1016/s0022-2143(98)90145-7.

19. Yamaguchi M., Steward M., Smallbone K., Sohma Y., Yamamoto A., Ko S. et al. Bicarbonate-rich fluid secretion predicted by a computational model of guinea-pig pancreatic duct epithelium. J Phys. 2017;595(6):1947–1972. https://doi.org/10.1113/JP273306.

20. Wilcox C., Yadav D., Ye T., Gardner T., Gelrud A., Sandhu B. et al. Chronic Pancreatitis Pain Pattern and Severity Are Independent of Abdominal Imaging Findings. Clin Gast and Hepatology. 2015;13(3):552–560. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2014.10.015.

21. Frøkjær J., Olesen S., Drewes A. Fibrosis, Atrophy, and Ductal Pathology in Chronic Pancreatitis Are Associated With Pancreatic Function but Independent of Symptoms. Pancreas. 2013;42(7):1182–1187. https://doi. org/10.1097/mpa.0b013e31829628f4.

22. Bellin M., Whitcomb D., Abberbock J., Sherman S., Sandhu B., Gardner T. et al. Patient and Disease Characteristics Associated With the Presence of Diabetes Mellitus in Adults With Chronic Pancreatitis in the United States. Amer J Gast. 2017;112(9):1457–1465. https://doi.org/10.1038/ ajg.2017.181.

23. Duggan S., Ewald N., Kelleher L., Griffin O., Gibney J., Conlon K. The nutritional management of type 3c (pancreatogenic) diabetes in chronic pancreatitis. Eur J Clin Nut. 2017;71(1):3–8. https://doi.org/10.1038/ejcn.2016.127.

24. Duggan S., Smyth N., O’Sullivan M., Feehan S., Ridgway P., Conlon K. The Prevalence of Malnutrition and Fat-Soluble Vitamin Deficiencies in Chronic Pancreatitis. Nut Clin Prac. 2014;29(3):348–354. https://doi.org/10.1177/0884533614528361.

25. Witt H., Apte M., Keim V., Wilson J. Chronic Pancreatitis: Challenges and Advances in Pathogenesis, Genetics, Diagnosis, and Therapy. Gastroenterology. 2007;132(4):1557–1573. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2007.03.001.

26. Duggan S., O’Sullivan M., Feehan S., Ridgway P., Conlon K. Nutrition Treatment of Deficiency and Malnutrition in Chronic Pancreatitis. Nutr Clin Prac. 2010;25(4):362–370. https://doi. org/10.1177/0884533610373772.

27. Shintakuya R., Uemura K., Murakami Y., Kondo N., Nakagawa N., Urabe K. et al. Sarcopenia is closely associated with pancreatic exocrine insufficiency in patients with pancreatic disease. Pancreatology. 2017;17(1):70–75. https://doi.org/10.1016/j.pan.2016.10.005.

28. Olesen S., Büyükuslu A., Køhler M., Rasmussen H., Drewes A. Sarcopenia associates with increased hospitalization rates and reduced survival in patients with chronic pancreatitis. Pancreatology. 2019;19(2):245–251. https://doi.org/10.1016/j.pan.2019.01.006.

29. de la Iglesia-Garcia D., Vallejo-Senra N., Iglesias-Garcia J., López- - López A., Nieto L., Domínguez-Muñoz J. Increased Risk of Mortality Associated With Pancreatic Exocrine Insufficiency in Patients With Chronic Pancreatitis. J Clin Gast. 2018;52(8):e63-e72. https://doi. org/10.1097/mcg.0000000000000917.

30. Aghdassi A., Mayerle J., Kraft M., Sielenkämper A., Heidecke C., Lerch M. Diagnosis and Treatment of Pancreatic Pseudocysts in Chronic Pancreatitis. Pancreas. 2008;36(2):105–112. https://doi.org/10.1097/ mpa.0b013e31815a8887.

31. Raimondi S., Lowenfels A., Morselli-Labate A., Maisonneuve P., Pezzilli R. Pancreatic cancer in chronic pancreatitis; aetiology, incidence, and early detection. Best Prac Res Clin Gastr. 2010;24(3):349–358. https://doi. org/10.1016/j.bpg.2010.02.007.

32. Ito T., Ishiguro H., Ohara H., Kamisawa T., Sakagami J., Sata N. et al. Evidence-based clinical practice guidelines for chronic pancreatitis 2015. J Gast. 2016;51(2):85–92. https://doi.org/10.1007/s00535-015-1149-x.

33. Issa Y., Kempeneers M., van Santvoort H., Bollen T., Bipat S., Boermeester M. Diagnostic performance of imaging modalities in chronic pancreatitis: a systematic review and meta-analysis. Eur Radiol. 2017;27(9):3820–3844. https://doi.org/10.1007/s00330-016-4720-9.

34. Löhr J., Dominguez‐Munoz E., Rosendahl J., Besselink M., Mayerle J., Lerch M. et al. United European Gastroenterology evidence‐based guidelines for the diagnosis and therapy of chronic pancreatitis (HaPanEU). U Eur Gastr J. 2017;5(2):153–199. https://doi.org/10.1177/ 2050640616684695.

35. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Охлобыстин А.В., Кучерявый Ю.А., Трухманов А.С., Шептулин А.А. и др. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению хронического панкреатита. Клинические рекомендации. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2014;(4):70–97. Режим доступа: http://www.gastro.ru/userfiles/RHronPank14.pdf.

36. Frøkjær J., Akisik F., Farooq A., Akpinar B., Dasyam A., Drewes A. et al. Guidelines for the Diagnostic Cross Sectional Imaging and Severity Scoring of Chronic Pancreatitis. Pancreatology. 2018;18(7):764–773. https://doi.org/10.1016/j.pan.2018.08.012.

37. Madzak A., Olesen S., Haldorsen I., Drewes A., Frøkjær J. Secretin- - stimulated MRI characterization of pancreatic morphology and function in patients with chronic pancreatitis. Pancreatology. 2017;17(2):228–236. https://doi.org/10.1016/j.pan.2017.01.009.

38. Domínguez Muñoz J. Diagnosis of chronic pancreatitis: Functional testing. Best Pract Res Clin Gast. 2010;24(3):233–241. https://doi.org/10.1016/j. bpg.2010.03.008.

39. Chowdhury R., Forsmark C. Pancreatic function testing. Alim Phar Ther. 2003;17(6):733–750. https://doi.org/10.1046/j.1365-2036.2003.01495.x.

40. Beharry S., Ellis L., Corey M., Marcon M., Durie P. How useful is fecal pancreatic elastase 1 as a marker of exocrine pancreatic disease? J Ped. 2002;141(1):84–90. https://doi.org/10.1067/mpd.2002.124829.

41. van de Kamer J., Huinink H., Weyers H. Rapid method for the determination of fat in feces. J Biol Chem. 1949;177(1):347–355. https://doi. org/10.1016/s0021-9258(18)57092-7.

42. Calvo-Lerma J., Martínez-Barona S., Masip E., Fornés V., Ribes-Koninckx C. Pancreatic enzyme replacement therapy in cystic fibrosis: dose, variability and coefficient of fat absorption. Rev Esp Enferm Dig. 2017;109(10):684–689. https://doi.org/10.17235/reed.2017.4951/2017.

43. Ritz M., Fraser R., Di Matteo A., Greville H., Butler R., Cmielewski P., Davidson G. Evaluation of the 13C-triolein breath test for fat malabsorption in adult patients with cystic fibrosis. J Gastr Hep. 2004;19(4):448–453. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2003.03310.x.

44. Domínguez–Muñoz J., Iglesias–García J., Vilariño-Insua M., Iglesias-Rey M. 13C-Mixed Triglyceride Breath Test to Assess Oral Enzyme Substitution Therapy in Patients With Chronic Pancreatitis. Clin Gastr Hepat. 2007;5(4):484–488. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2007.01.004.

45. Suzuki A., Mizumoto A., Rerknimitr R., Sarr M., DiMagno E. Effect of bacterial or porcine lipase with low- or high-fat diets on nutrient absorption in pancreatic-insufficient dogs. Gastroenterology. 1999;116(2):431–437. https://doi.org/10.1016/s0016-5085(99)70141-1.

46. Safdi M., Bekal P., Martin S., Saeed Z., Burton F., Toskes P. The Effects of Oral Pancreatic Enzymes (Creon 10 Capsule) on Steatorrhea: a multicenter, placebo-controlled, parallel group trial in subjects with chronic pancreatitis. Pancreas. 2006;33(2):156–162. https://doi.org/10.1097/01. mpa.0000226884.32957.5e.

47. Domínguez-Muñoz J. Pancreatic exocrine insufficiency: Diagnosis and treatment. J Gast Hep. 2011;26(2):12–16. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2010.06600.x.

48. De la Iglesia García D., Huang W., Szatmary P., Bastón-Rey I., González- - López J., Prada-Ramallal G. et al. Pancreatic enzyme replacement therapy in chronic pancreatitis: Systematic review and meta-analysis. Pancreatology. 2016;16(3_1 Suppl.):S94. https://doi.org/10.1016/j.pan.2016.05.317.

49. Trang T., Chan J., Graham D. Pancreatic enzyme replacement therapy for pancreatic exocrine insufficiency in the 21st century. World J Gastroenterol. 2014;20(33):11467–11485. https://doi.org/10.3748/wjg. v20.i33.11467.

50. Pancreatic Enzyme Replacement Products. JAMA. 2017;318(19):1929. https://doi.org/10.1001/jama.2017.17384.

51. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Охлобыстин А.В., Алексеенко С.А., Белобородова Е.В., Кучерявый Ю.А. и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению экзокринной недостаточности поджелудочной железы. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2017;27(2):54–80. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2017-27-2-54-80.

52. Krishnamurty D.M., Rabiee A., Jagannath S.B., Andersen D.K. Delayed release pancrelipase for treatment of pancreatic exocrine insufficiency associated with chronic pancreatitis. Ther Clin Risk Manag. 2009;5(3):507–520. https://doi.org/10.2147/tcrm.s3196.

53. Löhr J., Hummel F., Pirilis K., Steinkamp G., Körner A., Henniges F. Properties of different pancreatin preparations used in pancreatic exocrine insufficiency. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2009;21(9):1024–1031. https://doi.org/10.1097/meg.0b013e328328f414.

54. Ткач С.М., Швец О.В. Современные подходы к оптимизации диагностики и лечения экзокринной панкреатической недостаточности. Гастроентерологія. 2014;(1):49–54. Режим доступа: http://nbuv.gov.ua/ UJRN/gastro_2014_1_11.