Preview

Медицинский Совет

Расширенный поиск

Генетические предикторы и патофизиологические особенности неалкогольной жировой болезни печени

https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-15-78-87

Полный текст:

Аннотация

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является ведущей причиной заболеваний печени в высокоразвитых странах. Риск развития НАЖБП и связанных с ней осложнений сильно варьирует среди людей различных национальностей и определяется экологическими и генетическими факторами. Полногеномные исследования выявили устойчивые и воспроизводимые ассоциации между вариациями генов, такими как PNPLA3, TM6SF2, MBOAT7, GCKR, HSD17B1 и НАЖБП. В данной статье мы рассматриваем влияние генов и факторов окружающей среды на патофизиологические особенности НАЖБП. Использование достаточной популяционной выборки с анализом массивов SNP и применением методов секвенирования (экзома и генома в  целом) приведет к  обнаружению дополнительных генетических вариантов, неизбежно улучшит понимание патогенеза НАЖБП и позволит разработать технологию персонифицированного риска в оценке заболевания у пациента. Цель исследования  – изучить по  данным литературы генетические предикторы НАЖБП с  интерпретацией проведенных исследований. В настоящее время имеются убедительные доказательства, что конкретные варианты генетического риска оказывают большое влияние на НАЖБП, причем размер их эффекта сопоставим с влиянием основных метаболических факторов риска, таких как ожирение и сахарный диабет 2-го типа. Повышение риска распространяется на возникновение и прогрессирование всего спектра проявлений НАЖБП, включая общую смертность, обусловленную патологией печени. В настоящее время отдельные генетические варианты не позволяют составить персонифицированный профиль риска, в связи с этим наиболее целесообразным подходом является разработка полигенных оценок риска. Количество генетических локусов, связанных с распространенностью и исходами НАЖБП, остается ограниченным. Использование достаточной популяционной выборки с анализом массивов SNP и применением методов секвенирования (экзома и генома в целом) приведет к обнаружению дополнительных генетических вариантов и неизбежно улучшит понимание патогенеза НАЖБП и позволит разработать технологию персонифицированного риска в оценке заболевания.

Об авторах

О. В. Смирнова
Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук, Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера
Россия

д.м.н., доцент, заведующая лабораторией клинической патофизиологии Научно-исследовательского института
медицинских проблем Севера

660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 3Г



О. Л. Москаленко
Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук, Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера
Россия

к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории клинической патофизиологии Научно-исследовательского
института медицинских проблем Севера

660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 3Г



Э. В. Каспаров
Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук, Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера
Россия

д.м.н., профессор, директор Научно-исследовательского института медицинских проблем Севера

660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 3Г



И. Э. Каспарова
Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук, Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера
Россия

к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории клинической патофизиологии

660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 3Г



Список литературы

1. Younossi Z., Anstee Q.M., Marietti M., Hardy T., Henry L., Eslam M. et al. Global burden of NAFLD and NASH: trends, predictions, risk factors and prevention. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018;15:11–20. https://doi. org/10.1038/nrgastro.2017.109.

2. Лазебник Л.Б., Голованова Е.В., Туркина С.В., Райхельсон К.Л., Оковитый С.В., Драпкина О.М. и др. Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослых: клиника, диагностика, лечение. Рекомендации для терапевтов, третья версия. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021;1(1):4–52. https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-185-1-4-52.

3. Younossi Z.M. Long-term outcomes of nonalcoholic fatty liver disease: from nonalcoholic steatohepatitis to nonalcoholic steatofibrosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017;15(8):1144–1147. https://doi. org/10.1016/j.cgh.2017.05.029.

4. Estes C., Anstee Q.M., Arias-Loste M.T., Bantel H., Bellentani S., Caballeria J. et al. Modeling NAFLD disease burden in China, France, Germany, Italy, Japan, Spain, United Kingdom, and United States for the period 2016–2030. J Hepatol. 2018;69(4):896–904. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.05.036.

5. Lohmueller K.E., Pearce C.L., Pike M., Lander E.S., Hirschhorn J.N. Metaanalysis of genetic association studies supports a contribution of common variants to susceptibility to common disease. Nat Genet. 2003;33:177–182. https://doi.org/10.1038/ng1071.

6. The 1000 Genomes Project Consortium. A global reference for human genetic variation. Nature. 2015;526:68–74. https://doi.org/10.1038/ nature15393.

7. McCarthy S., Das S., Kretzschmar W., Delaneau O., Wood A.R., Teumer A. et al. A reference panel of 64,976 haplotypes for genotype imputation. Nat Genet. 2016;48:1279–1283. https://doi.org/10.1038/ng.3643.

8. Taliento A.E., Dallio M., Federico A., Prati D., Valenti L. Novel insights into the genetic landscape of nonalcoholic fatty liver disease. Int J Environ Res Public Health. 2019;16(15):2755. https://doi.org/10.3390/ijerph16152755.

9. Visscher P.M., Hill W.G., Wray N.R. Heritability in the genomics era-concepts and misconceptions. Nat Rev Genet. 2008;9:255–266. https://doi. org/10.1038/nrg2322.

10. Shi H., Kichaev G., Pasaniuc B. Contrasting the genetic architecture of 30 complex traits from summary association data. Am J Hum Genet. 2016;99(1):139–153. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2016.05.013.

11. Eslam M., Valenti L., Romeo S. Genetics and epigenetics of NAFLD and NASH: clinical impact. J Hepatol. 2018;68(2):268–279. https://doi. org/10.1016/j.jhep.2017.09.003.

12. Makkonen J.., Pietilainen K.H., Rissanen A., Kaprio J., Yki-Jarvinen H. Genetic factors contribute to variation in serum alanine aminotransferase activity independent of obesity and alcohol: a study in monozygotic and dizygotic twins. J Hepatol. 2009;50(5):1035–1042. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2008.12.025.

13. Loomba R., Schork N., Chen C.H., Bettencourt R., Bhatt A., Ang B. et al. Heritability of hepatic fibrosis and steatosis based on a prospective twin study. Gastroenterology. 2015;149(7):1784–1793. https://doi. org/10.1053/j.gastro.2015.08.011.

14. Dongiovanni P., Stender S., Pietrelli A., Mancina R.M., Cespiati A., Petta S. et al. Causal relationship of hepatic fat with liver damage and insulin resistance in nonalcoholic fatty liver. J Intern Med. 2018;283(4):356– 370. https://doi.org/10.1111/joim.12719.

15. Pelusi S., Valenti L. Hepatic fat as clinical outcome and therapeutic target for nonalcoholic fatty liver disease. Liver Int. 2019;39(2):250–256. https://doi.org/10.1111/liv.13972.

16. Guerrero R., Vega G.L., Grundy S.M., Browning J.D. Ethnic differences in hepatic steatosis: an insulin resistance paradox? Hepatology. 2009;49(3):791–801. https://doi.org/10.1002/hep.22726.

17. Caussy C., Soni M., Cui J., Bettencourt R., Schork N., Chen C.H. et al. Nonalcoholic fatty liver disease with cirrhosis increases familial risk for advanced fibrosis. J Clin Invest. 2017;127:2697–2704. https://doi.org/10.1172/jci93465.

18. Long M.T., Gurary E.B., Massaro J.M., Ma J., Hoffmann U., Chung R.T. et al. Parental non-alcoholic fatty liver disease increases risk of non-alcoholic fatty liver disease in offspring. Liver Int. 2019;39(4):740–747. https://doi. org/10.1111/liv.13956.

19. Romeo S., Kozlitina J., Xing C., Pertsemlidis A., Cox D., Pennacchio L.A. et al. Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. Nat Genet. 2008;40:1461–1465. https://doi.org/10.1038/ng.257.

20. Speliotes E.K., Yerges-Armstrong L.M., Wu J., Hernaez R., Kim L.J., Palmer C.D. et al. Genome-wide association analysis identifies variants associated with nonalcoholic fatty liver disease that have distinct effects on metabolic traits. PLoS Genet. 2011;7:e1001324. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1001324.

21. Kozlitina J., Smagris E., Stender S., Nordestgaard B.G., Zhou H.H., TybjaergHansen A. et al. Exome-wide association study identifies a TM6SF2 variant that confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. Nat Genet. 2014;46:352–356. https://doi.org/10.1038/ng.2901.

22. Abul-Husn N.S., Cheng X., Li A.H., Xin Y., Schurmann C., Stevis P. et al. A proteintruncating HSD17B13 variant and protection from chronic liver disease. N Engl J Med. 2018;378:1096–1106. https://doi.org/10.1056/nejmoa1712191.

23. Dongiovanni P., Donati B., Fares R., Lombardi R., Mancina R.M., Romeo S., Valenti L. PNPLA3 I148M polymorphism and progressive liver disease. World J Gastroenterol. 2013;19(41):6969–6978. https://doi.org/10.3748/wjg.v19.i41.6969.

24. Sookoian S., Pirola C.J. Meta-analysis of the influence of I148M variant of patatin-like phospholipase domain containing 3 gene (PNPLA3) on the susceptibility and histological severity of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2011;53(6):1883–1894. https://doi.org/10.1002/hep.24283.

25. Valenti L., Al-Serri A., Daly A.K., Galmozzi E., Rametta R., Dongiovanni P. et al. Homozygosity for the PNPLA3/adiponutrin I148M polymorphism influences liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2010;51(4):1209–1217. https://doi.org/10.1002/hep.23622.

26. Liu Y.L., Patman G.L., Leathart J.B., Piguet A.C., Burt A.D., Dufour J.F. et al. Carriage of the PNPLA3 rs738409 C > G polymorphism confers an increased risk of non-alcoholic fatty liver disease associated hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2014;61(1):75–81. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2014.02.030.

27. Donati B., Dongiovanni P., Romeo S., Meroni M., McCain M., Miele L. et al. MBOAT7 rs641738 variant and hepatocellular carcinoma in non-cirrhotic individuals. Sci Rep. 2017;7:4492. Available at: https://www.nature.com/ articles/s41598-017-04991-0.

28. Buch S., Stickel F., Trépo E., Way M., Herrmann A., Nischalke H.D. et al. A genome-wide association study confirms PNPLA3 and identifies TM6SF2 and MBOAT7 as risk loci for alcohol-related cirrhosis. Nat Genet. 2015;47:1443–1448. https://doi.org/10.1038/ng.3417.

29. Valenti L., Rumi M., Galmozzi E., Aghemo A., Del Menico B., De Nicola S. et al. Patatin-Like phospholipase domain-containing 3 I148M polymorphism, steatosis, and liver damage in chronic hepatitis C. Hepatology. 2011;53(3):791–799. https://doi.org/10.1002/hep.24123.

30. Vigano M., Valenti L., Lampertico P., Facchetti F., Motta B.M., D’Ambrosio R. et al. Patatin-like phospholipase domain-containing 3 I148M affects liver steatosis in patients with chronic hepatitis B. Hepatology. 2013;58(4):1245–1252. https://doi.org/10.1002/hep.26445.

31. Valenti L., Maggioni P., Piperno A., Rametta R., Pelucchi S., Mariani R. et al. Patatin-like phospholipase domain containing-3 gene I148M polymorphism, steatosis, and liver damage in hereditary hemochromatosis. World J Gastroenterol. 2012;18(22):2813–2820. https://doi.org/10.3748/wjg.v18.i22.2813.

32. Stattermayer A.F., Traussnigg S., Dienes H.P., Aigner E., Stauber R., Lackner K. et al. Hepatic steatosis in Wilson disease — role of copper and PNPLA3 mutations. J Hepatol. 2015;63(1):156–163. https://doi. org/10.1016/j.jhep.2015.01.034.

33. Unalp-Arida A., Ruhl C.E. PNPLA3 I148M and liver fat and fibrosis scores predict liver disease mortality in the United States population. Hepatology. 2019;71(3):820–834. https://doi.org/10.1002/hep.31032.

34. Grimaudo S., Pipitone R.M., Pennisi G., Celsa C., Camma C., Di Marco V. et al. Association between PNPLA3 rs738409 C > G variant and liverrelated outcomes in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020;18(4):935–944.e3. 10.1016/j.cgh.2019.08.011.

35. Dongiovanni P., Petta S., Maglio C., Fracanzani A.L., Pipitone R., Mozzi E. et al. Transmembrane 6 superfamily member 2 gene variant disentangles nonalcoholic steatohepatitis from cardiovascular disease. Hepatology. 2015;61(2):506–514. https://doi.org/10.1002/hep.27490.

36. Liu Y.L., Reeves H.L., Burt A.D., Tiniakos D., McPherson S., Leathart J.B. et al. TM6SF2 rs58542926 influences hepatic fibrosis progression in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Nat Commun. 2014;5:4309. https://doi.org/10.1038/ncomms5309.

37. Pelusi S., Baselli G., Pietrelli A., Dongiovanni P., Donati B., McCain M.V. et al. Rare pathogenic variants predispose to hepatocellular carcinoma in nonalcoholic fatty liver disease. Sci Rep. 2019;9:3682. https://doi. org/10.1038/s41598-019-39998-2.

38. Mancina R.M., Dongiovanni P., Petta S., Pingitore P., Meroni M., Rametta R. et al. The MBOAT7-TMC4 variant rs641738 increases risk of nonalcoholic fatty liver disease in individuals of European descent. Gastroenterology. 2016;150(5):1219–1230.e6. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2016.01.032.

39. Chambers J.C., Zhang W., Sehmi J., Li X., Wass M.N., Van der Harst P. et al. Genome-wide association study identifies loci influencing concentrations of liver enzymes in plasma. Nat Genet. 2011;43:1131–1138. https://doi. org/10.1038/ng.970.

40. Beer N.L., Tribble N.D., McCulloch L.J., Roos C., Johnson P.R., OrhoMelander M. et al. The P446L variant in GCKR associated with fasting plasma glucose and triglyceride levels exerts its effect through increased glucokinase activity in liver. Hum Mol Genet. 2009;18(21):4081–4088. https://doi.org/10.1093/hmg/ddp357.

41. Dongiovanni P., Meroni M., Mancina R.M., Baselli G., Rametta R., Pelusi S. et al. Protein phosphatase 1 regulatory subunit 3B gene variation protects against hepatic fat accumulation and fibrosis in individuals at high risk of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatol Commun. 2018;2(6):666–675. https://doi.org/10.1002/hep4.1192.

42. Stender S., Smagris E., Lauridsen B.K., Kofoed K.F., Nordestgaard B.G., TybjaergHansen A. et al. Relationship between genetic variation at PPP1R3B and liver glycogen and triglyceride. Hepatology. 2018;67(6):2182–2195. https://doi. org/10.1002/hep.29751.

43. Eslam M., Hashem A.M., Leung R., Romero-Gomez M., Berg T., Dore G.J. et al. Interferon-lambda rs12979860 genotype and liver fibrosis in viral and non-viral chronic liver disease. Nat Commun. 2015;6:6422. https://doi. org/10.1038/ncomms7422.

44. Cai B., Dongiovanni P., Corey K.E., Wang X., Shmarakov I.O., Zheng Z. et al. Macrophage MerTK promotes liver fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis. Cell Metab. 2020;31(2):406–421.e7. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.11.013.

45. Dongiovanni P., Meroni M., Baselli G.A., Mancina R.M., Ruscica M., Longo M. et al. PCSK7 gene variation bridges atherogenic dyslipidemia with hepatic inflammation in NAFLD patients. J Lipid Res. 2019;60(6):1144–1153. https://doi.org/10.1194/jlr.p090449.

46. Emdin C.A., Haas M., Khera A.V., Aragam K., Chaffin M., Jiang L. et al. A missense variant in Mitochondrial Amidoxime Reducing Component 1 gene and protection against liver disease. PLOS Genetics. 2021;17(4):e1009503. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1008629.

47. Chen V.L., Chen Y., Du X., Handelman S.K., Speliotes E.K. Genetic variants that associate with liver cirrhosis have pleiotropic effects on human traits. Liver Int. 2020;40(2):405–415. https://doi.org/10.1111/liv.14321.

48. Valenti L., Fracanzani A.L., Bugianesi E., Dongiovanni P., Galmozzi E., Vanni E. et al. HFE genotype, parenchymal iron accumulation, and liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2010;138(3):905–912. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2009.11.013.

49. Valenti L., Canavesi E., Galmozzi E., Dongiovanni P., Rametta R., Maggioni P. et al. Beta-globin mutations are associated with parenchymal siderosis and fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2010;53(5):927–933. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2010.05.023.

50. Fares R., Petta S., Lombardi R., Grimaudo S., Dongiovanni P., Pipitone R. et al. The UCP2-866 G > A promoter region polymorphism is associated with nonalcoholic steatohepatitis. Liver Int. 2015;35(5):1574–1580. https://doi.org/10.1111/liv.12707.

51. Al-Serri A., Anstee Q.M., Valenti L., Nobili V., Leathart J.B., Dongiovanni P. et al. The SOD2 C47T polymorphism influences NAFLD fibrosis severity: evidence from case-control and intra-familial allele association studies. J Hepatol. 2012;56(2):448–454. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2011.05.029.

52. Yang J., Trépo E., Nahon P., Cao Q., Moreno C., Letouze E. et al. A 17-betahydroxysteroid dehydrogenase 13 variant protects from hepatocellular carcinoma development in alcoholic liver disease. Hepatology. 2019;70(1):231–240. https://doi.org/10.1002/hep.30623.

53. Stickel F., Lutz P., Buch S., Nischalke H.D., Silva I., Rausch V. et al. Genetic variation in HSD17B13 reduces the risk of developing cirrhosis and hepatocellular carcinoma in alcohol misusers. Hepatology. 2020;72(1):88–102. https://doi.org/10.1002/hep.30996.

54. Ma Y., Belyaeva O.V., Brown P.M., Fujita K., Valles K., Karki S. et al. 17-beta hydroxysteroid dehydrogenase 13 is a hepatic retinol dehydrogenase associated with histological features of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2019;69(4):1504–1519. https://doi.org/10.1002/hep.30350.

55. Petta S., Valenti L., Marra F., Grimaudo S., Tripodo C., Bugianesi E. et al. MERTK rs4374383 polymorphism affects the severity of fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2016;64(3):682–690. https://doi. org/10.1016/j.jhep.2015.10.016.

56. Huang Y., He S., Li J.Z., Seo Y.K., Osborne T.F., Cohen J.C., Hobbs H.H. A feedforward loop amplifies nutritional regulation of PNPLA3. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(17):7892–7897. https://doi.org/10.1073/pnas.1003585107.

57. Pirazzi C., Valenti L., Motta B.M., Pingitore P., Hedfalk K., Mancina R.M. et al. PNPLA3 has retinyl-palmitate lipase activity in human hepatic stellate cells. Hum Mol Genet. 2014;23(15):4077–4085. https://doi.org/10.1093/ hmg/ddu121.

58. BasuRay S., Smagris E., Cohen J.C., Hobbs H.H. The PNPLA3 variant associated with fatty liver disease (I148M) accumulates on lipid droplets by evading ubiquitylation. Hepatology. 2017;66(4):1111–1124. https://doi. org/10.1002/hep.29273.

59. Mitsche M.A., Hobbs H.H., Cohen J.C. Patatin-like phospholipase domain containing protein 3 promotes transfer of essential fatty acids from triglycerides to phospholipids in hepatic lipid droplets. J Biol Chem. 2018;293(18):6958–6968. https://doi.org/10.1074/jbc.ra118.002333.

60. Donati B., Motta B.M., Pingitore P., Meroni M., Pietrelli A., Alisi A. et al. The rs2294918 E434K variant modulates patatin-like phospholipase domain containing 3 expression and liver damage. Hepatology. 2016;63(3):787–798. https://doi.org/10.1002/hep.28370.

61. Luukkonen P.K., Nick A., Holtta-Vuori M., Thiele C., Isokuortti E., LallukkaBruck S. et al. Human PNPLA3-I148M variant increases hepatic retention of polyunsaturated fatty acids. JCI Insight. 2019;4(16):e127902. https://doi. org/10.1172/jci.insight.127902.

62. Wang Y., Kory N., Cohen J.C., Hobbs H.H. PNPLA3, CGI-58, and inhibition of hepatic triglyceride hydrolysis in mice. Hepatology. 2019;69(6):2427– 2441. https://doi.org/10.1002/hep.30583.

63. Yang A., Mottillo E.P., Mladenovic-Lucas L., Zhou L., Granneman J.G. Dynamic interactions of ABHD5 with PNPLA3 regulate triacylglycerol metabolism in brown adipocytes. Nat Metab. 2019;1:560–569. https://doi.org/10.1038/ s42255-019-0066-3.

64. Negoita F., Blomdahl J., Wasserstrom S., Winberg M.E., Osmark P., Larsson S. et al. PNPLA3 variantM148 causes resistance to starvation-mediated lipid droplet autophagy in human hepatocytes. J Cell Biochem. 2019;120(1):343–356. https://doi.org/10.1002/jcb.27378.

65. BasuRay S., Wang Y., Smagris E., Cohen J.C., Hobbs H.H. Accumulation of PNPLA3 on lipid droplets is the basis of associated hepatic steatosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(19):9521–9526. https://doi.org/10.1073/pnas.1901974116.

66. Valenti L., Rametta R., Ruscica M., Dongiovanni P., Steffani L., Motta B.M. et al. The i148m polymorphism influences serum adiponectin in patients with fatty liver and healthy controls. BMC Gastroenterol. 2012;12:111. https://doi.org/10.1186/1471-230x-12-111.

67. Youssefian L., Vahidnezhad H., Saeidian A.H., Pajouhanfar S., Sotoudeh S., Mansouri P. et al. Inherited non-alcoholic fatty liver disease and dyslipidemia due to monoallelic ABHD5 mutations. J Hepatol. 2019;71(2):366– 370. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2019.03.026.

68. Pericleous M., Kelly C., Wang T., Livingstone C., Ala A. Wolman’s disease and cholesteryl ester storage disorder: the phenotypic spectrum of lysosomal acid lipase deficiency. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017;2(9):670– 679. https://doi.org/10.1016/s2468-1253(17)30052-3.

69. Luukkonen P.K., Zhou Y., Hyotylainen T., Leivonen M., Arola J., Orho-MelanderM. et al. The MBOAT7 variant rs641738 alters hepatic phosphatidylinositols and increases severity of non-alcoholic fatty liver disease in humans. J Hepatol. 2016;65(6):1263–1265. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2016.07.045.

70. Helsley R.N., Venkateshwari V., Brown A.L., Gromovsky A.D., Schugar R.C., Ramachandiran I. et al. Obesity-linked suppression of membrane-bound O-Acyltransferase 7 (MBOAT7) drives non-alcoholic fatty liver disease. Elife. 2019;17(8):e49882. https://doi.org/10.7554/elife.49882.

71. Meroni M., Dongiovanni P., Longo M., Rametta R., Badiali S., Fargion S. et al. Down-regulation of hepatic MBOAT7 by hyperinsulinemia favors steatosis development. J Hepatol. 2017;66(1):598–599. https://doi. org/10.1016/S0168-8278(17)31627-6.

72. Luukkonen P.K., Zhou Y., Nidhina Haridas P.A., Dwivedi O.P., Hyotylainen T., Ali A. et al. Impaired hepatic lipid synthesis from polyunsaturated fatty acids in TM6SF2 E167K variant carriers with NAFLD. J Hepatol. 2017;67(1):128–136. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2017.02.014.

73. Kim D.S., Jackson A.U., Li Y.K., Stringham H.M., Kuusisto J., Kangas A.J. et al. Novel association of TM6SF2 rs58542926 genotype with increased serum tyrosine levels and decreased apolipoprotein B-100 particles in Finns. J Lipid Res. 2017;58(7):1471–1481. https://doi.org/10.1194/jlr.p076034.

74. Di Filippo M., Moulin P., Roy P., Samson-Bouma M.E., Collardeau-Frachon S., Chebel-Dumont S. et al. Homozygous MTTP and APOB mutations may lead to hepatic steatosis and fibrosis despite metabolic differences in congenital hypocholesterolemia. J Hepatol. 2014;61(4):891–902. https://doi.org/10.1016/j. jhep.2014.05.023.

75. Hamesch K., Mandorfer M., Pereira V.M., Moeller L.S., Pons M., Dolman G.E. et al. Liver fibrosis and metabolic alterations in adults with alpha-1-antitrypsin deficiency caused by the Pi*ZZ mutation. Gastroenterology. 2019;157(3):705–719. e718. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2019.05.013.

76. Mondul A., Mancina R.M., Merlo A., Dongiovanni P., Rametta R., Montalcini T. et al. PNPLA3 1148M variant influences circulating retinol in adults with nonalcoholic fatty liver disease or obesity. J Nutr. 2015;145(8):1687–1691. https://doi.org/10.3945/jn.115.210633.

77. Pingitore P., Dongiovanni P., Motta B.M., Meroni M., Lepore S.M., Mancina R.M. et al. PNPLA3 overexpression results in reduction of proteins predisposing to fibrosis. Hum Mol Genet. 2016;25(23):5212–5222. https://doi.org/10.1093/hmg/ddw341.

78. Bruschi F.V., Claudel T., Tardelli M., Caligiuri A., Stulnig T.M., Marra F., Trauner M. The PNPLA3 I148M variant modulates the fibrogenic phenotype of human hepatic stellate cells. Hepatology. 2017;65(6):1875–1890. https://doi.org/10.1002/hep.29041.

79. Prill S., Caddeo A., Baselli G., Jamialahmadi O., Dongiovanni P., Rametta R. et al. The TM6SF2 E167K genetic variant induces lipid biosynthesis and reduces apolipoprotein B secretion in human hepatic 3D spheroids. Sci Rep. 2019;9:11585. https://doi.org/10.1038/s41598-019-47737-w.

80. Smagris E., BasuRay S., Li J., Huang Y., Lai K.M., Gromada J. et al. Pnpla3I148M knockin mice accumulate PNPLA3 on lipid droplets and develop hepatic steatosis. Hepatology. 2015;61(1):108–118. https://doi.org/10.1002/hep.27242.

81. Stender S., Kozlitina J., Nordestgaard B.G., Tybjaerg-Hansen A., Hobbs H.H., Cohen J.C. Adiposity amplifies the genetic risk of fatty liver disease conferred by multiple loci. Nat Genet. 2017;49:842–847. https://doi.org/10.1038/ng.3855.

82. Barata L., Feitosa M.F., Bielak L.F., Halligan B., Baldridge A.S., Guo X. et al. Insulin resistance exacerbates genetic predisposition to nonalcoholic fatty liver disease in individuals without diabetes. Hepatol Commun. 2019;3(7):894–907. https://doi.org/10.1002/hep4.1353.

83. Trépo E., Romeo S., Zucman-Rossi J., Nahon P. PNPLA3 gene in liver diseases. J Hepatol. 2016;65(2):399–412. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2016.03.011.

84. European Association for the Study of the Liver, European association for the study of Diabetes, European association for the study of Obesity. EASL-EASD-EASO clinical practice guidelines for the management of nonalcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2016;64(6):1388–1402. https://doi. org/10.1016/j.jhep.2015.11.004.

85. Anstee Q.M., Liu Y.L., Day C.P., Reeves H.L. Reply to: HCC and liver disease risk in homozygous PNPLA3 p.I148M carriers approach monogenic inheritance. J Hepatol. 2015;62(4):982–983. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2014.12.028.

86. Torkamani A., Wineinger N.E., Topol E.J. The personal and clinical utility of polygenic risk scores. Nat Rev Genet. 2018;19:581–590. https://doi. org/10.1038/s41576-018-0018-x.

87. Chatterjee N., Shi J., Garcia-Closas M. Developing and evaluating polygenic risk prediction models for stratified disease prevention. Nat Rev Genet. 2016;17:392–406. https://doi.org/10.1038/nrg.2016.27.

88. Sugrue L.P., Desikan R.S. What Are polygenic scores and why are they important? JAMA. 2019;321(18):1820–1821. https://doi.org/10.1001/ jama.2019.3893.

89. Wojcik G.L., Graff M., Nishimura K.K., Tao R., Haessler J., Gignoux C.R. et al. Genetic analyses of diverse populations improves discovery for complex traits. Nature. 2019;570:514–518. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1310-4.

90. Смирнова О.В., Манчук В.Т., Савченко А.А. Особенности клинических проявлений и характеристика иммунопатогенеза больных хроническим миелолейкозом. Сибирский онкологический журнал. 2007;(3):16–22. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=9551378.

91. Савченко А.А., Смирнова О.В., Манчук В.Т., Москов В.И. Способ прогнозирования геморрагических осложнений после химиотерапии у больных острыми лейкозами. Патент на изобретение RU 2324190 C2, 10.05.2008. Заявка №2006104774/15 от 15.02.2006. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=37671553.

92. Савченко А.А., Смирнова О.В., Манчук В.Т., Москов В.И. Способ прогнозирования инфекционных осложнений после химиотерапии у больных острыми лейкозами. Патент на изобретение RU 2315305 C2, 20.01.2008. Заявка №2005134594/15 от 08.11.2005. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=37667292.

93. Смирнова О.В., Титова Н.М., Каспаров Э.В., Елманова Н.Г. Хемилюминесцентная активность нейтрофильных гранулоцитов в прогрессировании механической желтухи в зависимости от уровня билирубина и генеза желтухи. Медицинская иммунология. 2016;18(3):269–278. Режим доступа: https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/1040.


Для цитирования:


Смирнова О.В., Москаленко О.Л., Каспаров Э.В., Каспарова И.Э. Генетические предикторы и патофизиологические особенности неалкогольной жировой болезни печени. Медицинский Совет. 2021;(15):78-87. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-15-78-87

For citation:


Smirnova O.V., Moskalenko O.L., Kasparov E.V., Kasparova, I.E. Genetic predictors and pathophysiological features of non-alcoholic fat liver disease. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2021;(15):78-87. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-15-78-87

Просмотров: 90


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2079-701X (Print)
ISSN 2658-5790 (Online)