Маркеры воспаления в конденсате выдыхаемого воздуха при бронхиальной астме

Хронические заболевания органов дыхания относятся к числу наиболее распространенных неинфекционных заболеваний. В частности, бронхиальная астма (БА), характеризующаяся гиперреактивностью бронхов и различной степенью обструкции дыхательных путей, является причиной заболеваемости и смертности. Доступные на сегодня методы получения информации о наличии воспаления в дыхательных путях, таких как бронхоскопия и биопсия бронхов, инвазивны и затруднительны в повседневной клинической практике, особенно для детей и тяжелобольных пациентов. В связи с этим в последнее время наблюдается рост разработок неинвазивных методов диагностики респираторной системы, комфортных и безболезненных для испытуемых, в особенности детей, а также позволяющих контролировать воспалительные процессы в легких, оценивать тяжесть течения заболевания и наблюдать за процессом лечения. Наибольшее внимание привлекает конденсат выдыхаемого воздуха (КВВ), являющийся источником различных биологических молекул, включая оксид азота (NO), лейкотриены, 8-изопро- стан, простагландины и др., локально или системно связанных с болезненными процессами в организме. Особый интерес вызывает присутствие в КВВ цитокинов – специфических белков, вырабатываемых различными клетками организма, играющих ключевую роль в воспалительных процессах при БА и осуществляющих связь между клетками (цитокиновая сеть). Так, при использовании анализа КВВ становится возможным оценивать степень тяжести и уровень контроля детской БА. Кроме того, неинвазивность данного метода позволяет многократно использовать его для мониторинга легочных заболеваний даже самых маленьких пациентов, в т. ч. младенцев. Таким образом, область анализа метаболитов в КВВ растет, и, вероятно, в ближайшем будущем этот метод будет наиболее распространенным для диагностики заболеваний дыхательной системы как у детей, так и у взрослых.

1. Лукина О.Ф. Современные методы исследования функции легких у детей. Лечащий врач. 2003;(3):32–34. Режим доступа: https://www.lvrach.ru/2003/03/4530142.

2. Анаев Э.Х., Чучалин А.Г. Исследование конденсата выдыхаемого воздуха в пульмонологии (обзор зарубежной литературы). Пульмонология. 2002;(2):57–64. Режим доступа: https://journal.pulmonology.ru/pulm/article/view/2113?locale=ru_RU.

3. Савельев Б.П., Ширяева И.С. Функциональные параметры системы дыхания у детей и подростков. Руководство для врачей. М.: Медицина; 2001. 232 с. Режим доступа: https://www.combook.ru/product/10027252/.

4. Фурман Е.Г., Корюкина И.П. Бронхиальная астма у детей: маркеры воспаления и состояние функции внешнего дыхания. Пермь; 2010. 183 с.

5. Montuschi P. Analysis of Exhaled Breath Condensate in Respiratory Medicine: Methodological Aspects and Potential Clinical Applications. Ther Adv Respir Dis. 2007;1(1):5–23. https://doi.org/10.1177/1753465807082373.

6. Сидоренко Г.И., Зборовский Э.И., Левина Д.И. Поверхностно-активные свойства конденсата выдыхаемого воздуха (новый способ исследования функций легких). Терапевтический архив. 1980;(3):65–68.

7. Horváth I., Hunt J., Barnes P.J., Alving K., Antczak A., Baraldi E. et al. Exhaled Breath Condensate: Methodological Recommendations and Unresolved Questions. Eur Respir J. 2005;26(3):523–548. https://doi.org/10.1183/09031936.05.00029705.

8. Thomas P.S., Lowe A.J., Samarasinghe P., Lodge C.J., Huang Y., Abramson M.J. et al. Exhaled Breath Condensate in Pediatric Asthma: Promising New Advance or Pouring Cold Water on a Lot of Hot Air? A Systematic Review. Pediatr Pulmonol. 2013;48(5):419–442. https://doi.org/10.1002/ppul.22776.

9. Tateosian N.L., Costa M.J., Guerrieri D., Barro A., Mazzei J.A., Chuluyan H.E. Inflammatory Mediators in Exhaled Breath Condensate of Healthy Donors And Exacerbated COPD Patients. Cytokine. 2012;58(3):361–367. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2012.03.006.

10. Chen X., Bracht J.R., Goldman A.D., Dolzhenko E., Clay D.M., Swart E.C. et al. The Architecture of a Scrambled Genome Reveals Massive Levels of Genomic Rearrangement during Development. Cell. 2014;158(5):1187–1198. https://doi.org/10.1016/j.cell.2014.07.034.

11. Colombo C., Faelli N., Tirelli A.S., Fortunato F., Biffi A., Claut L. et al. Analysis of Inflammatory and Immune Response Biomarkers in Sputum and Exhaled Breath Condensate by a Multi-Parametric Biochip Array in Cystic Fibrosis. Int J Immunopathol Pharmacol. 2011;24(2):423–432. https://doi.org/10.1177/039463201102400215.

12. Czebe K., Barta I., Antus B., Valyon M., Horvath I., Kullmann T. Influence of Condensing Equipment and Temperature on Exhaled Breath Condensate pH, Total Protein and Leukotriene Concentrations. Respir Med. 2008;102(5):720–725. https://doi.org/10.1016/j.rmed.2007.12.013.

13. Климанов И.А., Соодаева С.К., Лисица А.В., Кудрявцев В.Б., Чучалин А.Г. Стандартизация преаналитического этапа исследования конденсата выдыхаемого воздуха. Пульмонология. 2006;(2):53–55. Режим доступа: https://journal.pulmonology.ru/pulm/article/view/1437/1535.

14. Carter S.R., Davis C.S., Kovacs E.J. Exhaled Breath Condensate Collection in the Mechanically Ventilated Patient. Respir Med. 2012;106(5):601–613. https://doi.org/10.1016/j.rmed.2012.02.003.

15. Montuschi P., Ragazzoni E., Valente S., Corbo G., Mondino C., Ciappi G., Ciabattoni G. Validation of 8-Isoprostane and Prostaglandin E2 Measurements in Exhaled Breath Condensate. Inflamm Res. 2003;(52):502–507. https://doi.org/10.1007/s00011-003-1212-6.

16. Hunt J. Exhaled Breath Condensate: An Evolving Tool for Non-Invasive Evaluation of Lung Disease. J Allergy Clin Immunol. 2002;(110):28–34. https://doi.org/10.1067/mai.2002.124966.

17. Romero P.V., Rodrigeuz B., Martinez S., Canizares R., Sepulveda D., Manresa F. Analysis of Oxidative Stress in Exhaled Breath Condensate from Patients with Severe Pulmonary Infections. Arch Bronconeumol. 2006;42(3):113–119. (In Spanish). https://doi.org/10.1016/S1579-2129(06)60128-6.

18. Zakrzewski J.T., Barnes N.C., Costello J.F., Piper P.J. Lipid Mediators in Cystic Fibrosis and Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am Rev Respir Dis. 1987;136(3):779–782. https://doi.org/10.1164/ajrccm/136.3.779.

19. Rosias P.P.R., Dompeling E., Hendriks H.J.E., Heijnens J.W.C.M., Donckerwolcke R.A.M.G., Jobsis Q. Exhaled Breath Condensate in Children: Pearls and Pitfalls. Pediatr Allergy Immunol. 2004;15(1):4–19. https://doi.org/10.1046/j.0905-6157.2003.00091.x.

20. American Thoracic Society. Recommendations for Standardized Procedures for the Online and Offline Measurement of Exhaled Lower Respiratory Nitric Oxide and Nasal Nitric Oxide in Adults and Children – 1999. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(8):912–930. https://doi.org/10.1164/rccm.200406-710ST.

21. Gessner C., Scheibe R., Wötzel M., Hammerschmidt S., Kuhn H., Engelmann L. et al. Exhaled Breath Condensate Cytokine Patterns in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Respir Med. 2005;99(10):1229–1240. https://doi.org/10.1016/j.rmed.2005.02.041.

22. Effros R.M., Peterson B., Casaburi R., Su J., Dunning M., Torday J. et al. Epithelial lining Fluid Solute Concentrations in Chronic Obstructive Lung Disease Patients Andnormal Subjects. J Appl Physiol (1985). 2005;99(4):1286–1292. https://doi.org/10.1152/japplphysiol.00362.2005.

23. Montuschi P. (ed.). New Perspectives in Monitoring Lung Inflammation. Analysis of Exhaled Breath Condensate. Boca Raton: CRC Press; 2004. 232 p. https://doi.org/10.3109/9780203022153.

24. Janicka M., Kot-Wasik A., Kot J., Namiesnik J. Isoprostanes-Biomarkers of Lipid Peroxidation: Their Utility in Evaluating Oxidative Stress and Analysis. Int J Mol Sci. 2010;11(11):4631–4659. https://doi.org/10.3390/ijms11114631.

25. Glowacka E., Jedynak-Wasowicz U., Sanak M., Lis G. Exhaled Eicosanoid Profiles in Children with Atopic Asthma and Healthy Controls. Pediatr Pulmonol. 2013;48(4):324–335. https://doi.org/10.1002/ppul.22615.

26. Effros R.M., Casaburi R., Su J., Dunning M., Torday J., Biller J., Shaker R. The Effects of Volatile Salivary Acids and Bases on Exhaled Breath Condensate pH. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173(4):386–392. https://doi.org/10.1164/rccm.200507-1059OC.

27. Kharitonov S.A., Barnes P.J. Biomarkers of Some Pulmonary Diseases in Exhaled Breath. Biomarkers. 2002;7(1):1–32. https://doi.org/10.1080/13547500110104233.

28. MacGregor G., Ellis S., Andrews J., Imrie M., Innes A., Greening A.P., Cunningham S. Breath Condensate Ammonium Is Lower in Children with Chronic Asthma. Eur Respir J. 2005;(26):271–276. https://doi.org/10.1183/09031936.05.00106204.

29. Carpagnano G.E., Palladino G.P., Gramiccioni C., Barbaro M.P.F., Martinelli D. Exhaled ERCC’1 and ERCC’2 Microsatellite Alterations in NSCLC Patients. Lung Cancer. 2010;68(2):305–307. https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2010.01.020.

30. Culpitt S.V., Russell R.E.K. The Measurement of Hydrogen Peroxide in Airway Disease. Eur Respir Rev. 1999;(68):246–248.

31. Conner G.E., Salathe M., Forteza R. Lactoperoxidase and Hydrogen Peroxide Metabolism in the Airway. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166(12–2):57–61. https://doi.org/10.1164/rccm.2206018.

32. Dohlman A.W., Black H.R., Royall J.A. Expired Breath Hydrogen Peroxide Is a Marker of Acute Airway Inflammation in Pediatric Patients with asthma. Am Rev Respir Dis. 1993;148(4–1):955–960. https://doi.org/10.1164/ajrccm/148.4_Pt_1.955.

33. Jobsis Q., Raatgeep H.C., Hermans P.W., de Jongste J.C. Hydrogen Peroxide in Exhaled Air Is Increased in Stable Asthmatic Children. Eur Respir J. 1997;(10):519–521. Available at: https://erj.ersjournals.com/content/10/3/519.long.

34. Hanazawa T., Kharitonov S.A., Barnes P.J. Increased Nitrotyrosine in Exhaled Breath Condensate of Patients with Asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2000;162(4–1):1273–1276. https://doi.org/10.1164/ajrccm.162.4.9912064.

35. Hunt J., Byrns R.E., Ignarro L.J., Gaston B. Condensed Expirate Nitrite as a Home Marker for Acute Asthma. Lancet. 1995;346(8984):1235–1236. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(95)92947-9.

36. Roberts L.J., Morrow J.D. The Isoprostanes: Novel Markers of Lipid Peroxidation and Potential Mediators of Oxidant Injury. Adv Prostaglandin Thromboxane Leukot Res. 1995;(23):219–24. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7732838/.

37. Morrow J.D., Awad J.A., Boss H.J., Blair I.A., Roberts L.J. Non-Cyclooxygenase- Derived Prostanoids (F2-Isoprostanes) Are Formed in situ on Phospholipids. Proc Natl Acad Sci U S A. 1992;89(22):10721–10725.https://doi.org/10.1073/pnas.89.22.10721.

38. Montuschi P., Corradi M., Ciabattoni G., Nightingale J., Kharitonov S.A., Barnes P.J. Increased 8-Isoprostane, A Marker of Oxidative Stress, in Exhaled Condensate of Asthma Patients. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160(1):216–220. https://doi.org/10.1164/ajrccm.160.1.9809140.

39. Baraldi E., Carraro S., Alinovi R., Pesci A., Ghiro L., Bodini A. et al. Cysteinylleukotrienes and 8-Isoprostane in Exhaled Breath Condensate of Children with Asthma Exacerbation. Thorax. 2003;58(6):505–509. Available at: https://thorax.bmj.com/content/58/6/505.

40. Wu D., Zhou J., Bi H., Li L., Gao W., Huang M. et al. CCL11 as a Potential Diagnostic Marker for Asthma? J Asthma. 2014;51(8):847–854. https://doi.org/10.3109/02770903.2014.917659.

41. Zietkowski Z., Tomasiak M.M., Skiepko R., Bodzenta-Lukaszyk A. RANTES in Exhaled Breath Condensate of Stable an Dunstable Asthma Patients. Respir Med. 2008;102(8):1198–1202. https://doi.org/10.1016/j.rmed.2008.03.010.

42. Matsunaga K., Yanagisawa S., Ichikawa T., Ueshima K., Akamatsu K., Hirano T. et al. Airway Cytokine Expression Measured by Means of Protein Array in Exhaled Breath Condensate: Correlation with Physiologic Properties in Asthmatic Patients. J Allergy Clin Immunol. 2006;118(1):84–90. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2006.04.020.

43. Simpson J.L., Scott R.J., Boyle M.J., Gibson P.G. Differential Proteolytic Enzyme Activity in Eosinophilic and Neutrophilic Asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2005;172(5):559–565. https://doi.org/10.1164/rccm.200503-369OC.

44. Van den Steen P.E., Proost P., Wuyts A., Damme J.V., Opdenakker G. Neutrophil Gelatinase B Potentiates Interleukin-8 Tenfold by Amino Terminal Processing, Where as It Degrades CTAP-III, PF-4, and GRO-alpha and Leaves RANTES and MCP-2 Intact. Blood. 2000;96(8):2673–2681. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11023497/.

45. Park W.Y., Goodman R.B., Steinberg K.P., Ruzinski J.T., Radella F., Park D.R. et al. Cytokine Balance in the Lungs of Patients with Acute Respiratory Distress Syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(10–1):1896–1903. https://doi.org/10.1164/ajrccm.164.10.2104013.

46. Коненков В.И., Ракова И.А., Авдошина В.В., Смольникова М.В., Гельфгат Е.Л. Связь аллельных вариантов промоторных участков генов IL-2 (T-330G), IL-4 (C-590T) и IL-10 (C-592A) с уровнем спонтанной продукции цитокинов in vitro мононуклеарными клетками периферической крови здоровых жителей Сибири европеоидного происхождения. Медицинская генетика. 2006;5(3):46–50. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=11631877.

47. Смольникова М.В., Фрейдин М.Б., Смирнова С.В. Гены цитокинов как генетические маркеры атопической бронхиальной астмы с контролируемым и неконтролируемым течением. Медицинская иммунология. 2017;19(5):605–614. https://doi.org/10.15789/1563-0625-2017-5-605-614.

48. Koloskova E., Bezrukov L., Marusyk U., Lobanova T., Burenyuk C. Markers of Atopic Reactivity In The Puplis With Severe Bronchial Asthma. EUREKA: Health Sciences. 2016;(3):12–16. https://doi.org/10.21303/2504-5679.2016.00072.

49. Shahid S.K., Kharitonov S.A., Wilson N.M., Bush A., Barnes P.J. Increased Interleukin-4 and Decreased Interferon-γ in Exhaled Breath Condensate of Children with Asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165(9):1290–1293. https://doi.org/10.1164/rccm.2108082.

50. Hussein Y.M., Alzahrani S.S., Alharthi A.A., Ghonaim M.M., Alhazmi A.S., Eed E.M., Shalaby S.M. Association of Serum Cytokines Levels, Interleukin 10-1082G/A and Interferon-Gamma +874T/A Polymorphisms with Atopic Asthma Children from Saudi Arabia. Cell Immunol. 2014;289(1–2):21–26. https://doi.org/10.1016/j.cellimm.2014.03.006.

51. Keskin O., Keskin M., Kucukosmanoglu E., Ozkars M.Y., Gogebakan B., Kul S. et al. Exhaled RANTES and Interleukin 4 Levels after Exercise Challenge in Children with Asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2012;109(5):303–308. https://doi.org/10.1016/j.anai.2012.08.009.

52. Терещенко С.Ю., Смольникова М.В., Каспаров Э.В., Шахтшнейдер Е.В., Малинчик М.А., Коноплева О.С., Смирнова С.В. Роль генетического полиморфизма IL13 в развитии бронхиальной астмы у детей. Медицинская иммунология. 2020;22(5):907–917. https://doi.org/10.15789/1563-0625-ROI-1986.

53. Gour N., Wills-Karp M. IL-4 and IL-13 Signaling in Allergic Airway Disease. Cytokine. 2015;75(1):68–78. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2015.05.014.

54. Makieieva N., Malakhova V., Vasylchenko Y., Tsymbal V. Are Level of IL-13 and IL-4 Predictive for Formation of Chronic Inflammation in Children with Asthma? Adv Respir Med. 2020;(88):320–326. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32869265/.

55. Su H., Lei C.T., Zhang C. Interleukin-6 Signaling Pathway and Its Role in Kidney Disease: An Update. Front Immunol. 2017;(8):405. https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.00405.

56. Bucchioni E., Kharitonov S.A., Allegra L., Barnes P.J. High Levels of Interleukin-6 in the Exhaled Breath Condensate of Patients with COPD. Respir Med. 2003;97(12):1299–1302. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14682411/.

57. Walz A., Burgener R., Car B., Baggiolini M., Kunkel S.L., Strieter R.M. Structure and Neutrophil-Activating Properties of a Novel Inflammatory Peptide (ENA-78) with Homology to Interleukin 8. J Exp Med. 1991;(174):1355–1362. https://doi.org/10.1084/jem.174.6.1355.

58. Amin K., Lúdvíksdóttir D., Janson C., Nettelbladt O., Björnsson E., Roomans G.M. et al. Inflammation and Structural Changes in the Airways of Patients with Atopic and Nonatopic Asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2000;162(6):2295–2301. https://doi.org/10.1164/ajrccm.162.6.9912001.

59. Lindén A., Laan M., Anderson G.P. Neutrophils, Interleukin-17A and Lung Disease. Eur Respir J. 2005;(25):159–172. https://doi.org/10.1183/09031936.04.00032904.

60. Glück J., Rymarczyk B., Kasprzak M., Rogala B. Increased Levels of Interleukin-33 and Thymic Stromal Lymphopoietin in Exhaled Breath Condensate in Chronic Bronchial Asthma. Int Arch Allergy Immunol. 2016;169(1):51–56. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26953567/.

61. Scheideler S.E., Jaroni D., Froning G. Strain and Age Effects on Egg Composition from Hens Fed Diets Rich in n-3 Fatty Acids. Poult Sci. 1998;77(2):192–196. https://doi.org/10.1093/ps/77.2.192.

62. Sack U., Scheibe R., Wötzel M., Hammerschmidt S., Kuhn H., Emmrich F. et al. Multiplex Analysis of Cytokines in Exhaled Breath Condensate. Cytometry A. 2006;69(3):169–172. https://doi.org/10.1002/cyto.a.20231.

63. Robroeks C.M.H.H.T., van de Kant K.D.G., Jöbsis Q., Hendriks H.J.E., van Gent R., Wouters E.F.M. et al. Exhaled Nitric Oxide and Biomarkers in Exhaled Breath Condensate Indicate the Presence, Severity and Control of Childhood Asthma. Clin Exp Allergy. 2007;37(9):1303–1311. https://doi.org/10.1111/j.1365-2222.2007.02788.x.

64. Profita M., Grutta S.L., Carpagnano E., Riccobono L., Giorgi R.D., Bonanno A. et al. Noninvasive Methods for the Detection of Upper and Lower Airway Inflammation in Atopic Children. J Allergy Clin Immunol. 2006;118(5):1068–1074. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2006.07.028.

65. Brunetti L., Francavilla R., Tesse R., Fiermonte P., Fiore F.P., Loré M. et al. Exhaled Breath Condensate Cytokines and pH in Pediatric Asthma and Atopic Dermatitis. Allergy Asthma Proc. 2008;29(5):461–467. https://doi.org/10.2500/aap.2008.29.3152.