Роль преметастатической ниши в органоспецифичности метастазирования рака молочной железы. Влияние на метастатический потенциал как основа эффективности CDK4/6-ингибирования в ранней линии терапии диссеминированного гормон-рецептор-позитивного заболевания

Влияние на преметастатическую нишу является весьма перспективной стратегией терапии рака как способ предотвращения формирования метастазов. Обнаружено, что клетки-предшественники из костного мозга и опухолевые клетки, секретирующие биологические соединения, являются ключевыми компонентами в формировании преметастатической ниши. Главным типом клеток костного мозга в  преметастатических нишах являются миелоидные супрессорные клетки  (МСК). При этом именно хроническое воспаление, ассоциированное с  опухолью, индуцирует экспрессию провоспалительных цитокинов, запускающих дифференцировку миелоидных клеток в миелоидные супрессивные клетки. При выходе циркулирующих опухолевых клеток в циркуляторное русло наблюдается их взаимодействие с иммунными клетками, что дополнительно влияет на  подготовку преметастатического очага. В  исследованиях показано, что весь спектр иммунных клеток способен влиять на  формирование метастаза циркулирующими опухолевыми клетками. Установлено, что эпителиально-мезенхимальный переход с образованием транспортной формы опухолевой клетки связан с функцией белка ZEB1. Его активность регулируется многочисленными сигнальными механизмами на транскрипционном уровне с участием трансформирующего фактора роста β (TGFβ), Wnt и Notch. Это ведет к запуску процесса ЭМП на клетках РМЖ. В исследовании Z. Zhang et al. доказано, что блокирование циклин-зависимых киназ 4/6 (CDK4/6) реализуется снижением стабильности протеина ZEB1, что препятствует метастизированию при РМЖ in vitro и in vivo. Более того, деубиквитиназа USP51 идентифицирована как мишень циклинзависимых киназ CDK4/6. На  молекулярном уровне CDK4/6  фосфорилируют и  активируют USP51, которая затем влияет на  деубиквитинирование и  стабилизацию ZEB1. Также продемонстрирована позитивная корреляция между экспрессией p-RB  (индикатора активности CDK4/6), p-USP51  и ZEB1  в  образцах РМЖ. Таким образом, ось CDK4/6-USP51-ZEB1  может играть ключевую роль в метастазировании РМЖ. На клетках РМЖ было показано, что ингибирование CDK4/6 повышало экспрессию E-cadherin, однако снижало экспрессию мезенхимальных маркеров, снижая миграционную способность и инвазивность клеточных линий РМЖ. Подобное биологическое действие также может служить объяснением клинической эффективности CDK4/6-ингибирования абемациклибом в ранних линиях терапии метастатического РМЖ, а также в составе адъювантной комбинированной гормонотерапии в  отношении профилактики метастатического поражения у  больных с  высоким риском рецидива и  прогрессирования процесса в  исследовании MONARCH E.  Кроме этого, в  исследования CDK4/6- ингибиторов при РМЖ не обнаружены предикторы ответа, и остается невыясненным, влияет ли очаг метастаза на эффективность этой группы препаратов. На примере клинических случаев показано, что абемациклиб демонстрирует клиническую эффективность в отношении всех очагов метастатического поражения. 

1. Baccelli I., Schneeweiss A., Riethdorf S., Stenzinger A., Schillert A., Vogel V. et al. Identification of a population of blood circulating tumor cells from breast cancer patients that initiates metastasis in a xenograft assay. Nat Biotechnol. 2013;31(6):539–544. https://doi.org/10.1038/nbt.2576.

2. Vanharanta S., Massagué J. Origins of metastatic traits. Cancer Cell. 2013;24(4):410–421. https://doi.org/10.1016/j.ccr.2013.09.007.

3. Joyce J.A., Pollard J.W. Microenvironmental regulation of metastasis. Nat Rev Cancer. 2009;9(4):239–252. https://doi.org/10.1038/nrc2618.

4. Kaplan R.N., Riba R.D., Zacharoulis S., Bramley A.H., Vincent L., Costa C. et al. VEGFR1-positive haematopoietic bone marrow progenitors initiate the pre-metastatic niche. Nature. 2005;438(7069):820-827. https://doi.org/10.1038/nature04186.

5. Law A.M.K., Valdes-Mora F., Gallego-Ortega D. Myeloid-Derived Suppressor Cells as a Therapeutic Target for Cancer. Cells. 2020;9(3):561. https://doi.org/10.3390/cells9030561.

6. Dranoff G. Cytokines in cancer pathogenesis and cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2004;4(1):11-22. https://doi.org/10.1038/nrc1252.

7. Chen W., Hoffmann AD, Liu H, Liu X. Organotropism: new insights into molecular mechanisms of breast cancer metastasis. NPJ Precis Oncol. 2018;2(1):4. https://doi.org/10.1038/s41698-018-0047-0.

8. Najmeh S., Cools-Lartigue J., Rayes R., Gowing S., Vourtzoumis P., Bourdeau F. et al. Neutrophil extracellular traps sequester circulating tumor cells via β1-integrin mediated interactions. Int J Cancer. 2017;140(10):2321–2330. https://doi.org/10.1002/ijc.30635.

9. Wculek S.K., Malanchi I. Neutrophils support lung colonization of metastasis-initiating breast cancer cells. Nature. 2015;528(7582):413– 417. https://doi.org/10.1038/nature16140.

10. Coffelt S.B. Kersten K., Doornebal C.W., Weiden J., Vrijland K., Hauet C.S. et al. IL-17-producing γδ T cells and neutrophils conspire to promote breast cancer metastasis. Nature. 2015;522(7556):345–348. https://doi.org/10.1038/nature14282.

11. Clever D., Roychoudhuri R., Constantinides M.G., Askenase M.H., Sukumar M., Klebanoff C.A. et al. Oxygen Sensing by T Cells Establishes an Immunologically Tolerant Metastatic Niche. Cell. 2016;166(5):1117– 1131.e14. https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.07.032.

12. Monteiro A.C., Leal A.C., Gonçalves-Silva T., Mercadante A.C.T., Kestelman F., Chaves S.B. et al. T cells induce pre-metastatic osteolytic disease and help bone metastases establishment in a mouse model of metastatic breast cancer. PLoS ONE. 2013;8(7):e68171. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0068171.

13. Olkhanud P.B., Damdinsuren B., Bodogai M., Gress R.E., Sen R., Wejksza K. et al. Tumor-evoked regulatory B cells promote breast cancer metastasis by converting resting CD4⁺ T cells to T-regulatory cells. Cancer Res. 2011;71(10):3505–3515. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-10-4316.

14. Na Y.R., Yoon Y.N., Son D.I., Seok S.H. Cyclooxygenase-2 inhibition blocks M2 macrophage differentiation and suppresses metastasis in murine breast cancer model. PLoS ONE. 2013;8(5):e63451. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0063451.

15. Bidwell B.N., Slaney C.Y., Withana N.P., Forster S., Cao Y., Loi S. et al. Silencing of Irf7 pathways in breast cancer cells promotes bone metastasis through immune escape. Nat Med. 2012;18(8):1224–1231. https://doi.org/10.1038/nm.2830.

16. Inoue Y., Itoh Y., Sato K., Kawasaki F., Sumita C., Tanaka T. et al. Regulation of Epithelial-Mesenchymal Transition by E3 Ubiquitin Ligases and Deubiquitinase in Cancer. Curr Cancer Drug Targets. 2016;16(2):110– 118. https://doi.org/10.2174/1568009616666151112122126.

17. Zhang Z., Li J., Ou Y., Yang G., Deng K., Wang Q. et al. DK4/6 inhibition blocks cancer metastasis through a USP51-ZEB1-dependent deubiquitination mechanism. Signal Transduct Target Ther. 2020;5(1):25. https://doi.org/10.1038/s41392-020-0118-x.

18. Du X., Song H., Shen N., Hua R., Yang G. The Molecular Basis of UbiquitinConjugating Enzymes (E2s) as a Potential Target for Cancer Therapy. Int J Mol Sci. 2021;22(7):3440. https://doi.org/10.3390/ijms22073440.

19. Wang W., Wu D., He X., Hu X., Hu C., Shen Z. et al. CCL18-induced HOTAIR upregulation promotes malignant progression in esophageal squamous cell carcinoma through the miR-130a-5p-ZEB1 axis. Cancer Lett. 2019;460:18–28. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2019.06.009.

20. Kim K.S., Jeong D., Sari I.N., Wijaya Y.T., Jun N., Lee S. et al. miR551b Regulates Colorectal Cancer Progression by Targeting the ZEB1 Signaling Axis. Cancers (Basel). 2019;11(5):735. https://doi.org/10.3390/cancers11050735.

21. Title A.C., Hong S-J., Pires N.D., Hasenöhrl L., Godbersen S., StokarRegenscheit N. et al. Genetic dissection of the miR-200-Zeb1 axis reveals its importance in tumor differentiation and invasion. Nat Commun. 2018;9(1):4671. https://doi.org/10.1038/s41467-018-07130-z.

22. Chen A., Wong C.S., Liu M.C., House C.M., Sceneay J., Bowtell D.D., Thompson E.W., Möller A. The ubiquitin ligase Siah is a novel regulator of Zeb1 in breast cancer. Oncotarget. 2015;6(2):862–873. https://doi.org/10.18632/oncotarget.2696.

23. Zhang P., Wei Y., Wang L., Debeb B.G., Yuan Y., Zhang J. et al. ATMmediated stabilization of ZEB1 promotes DNA damage response and radioresistance through CHK1. Nat Cell Biol. 2014;16(9):864–875. https://doi.org/10.1038/ncb3013.

24. Clague M.J., Urbé S., Komander D. Breaking the chains: deubiquitylating enzyme specificity begets function. Nat Rev Mol Cell Biol. 2019;20(6):338–352. https://doi.org/10.1038/s41580-019-0099-1.

25. Harris I.S., Endress J.E., Coloff J.L., Selfors L.M., McBrayer S.K., Rosenbluth J.M. et al. Deubiquitinases Maintain Protein Homeostasis and Survival of Cancer Cells upon Glutathione Depletion. Cell Metab. 2019;29(5):1166–1181.e6. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.01.020.

26. Zhang Q., Zhang Z.Y., Du H., Li S.Z., Tu R., Jia Y.F. et al. DUB3 deubiquitinates and stabilizes NRF2 in chemotherapy resistance of colorectal cancer. Cell Death Differ. 2019;26(11):2300–2313. https://doi.org/10.1038/s41418-019-0303-z.

27. Cardoso F., Senkus E., Costa A., Papadopoulos E., Aapro M., André F. et al. 4th ESO-ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 4). Ann Oncol. 2018;29(8):1634–1657. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy192.

28. Thomssen C., Lüftner D., Untch M., Haidinger R., Würstlein R., Harbeck N. et al. International Consensus Conference for Advanced Breast Cancer, Lisbon 2019: ABC5 Consensus - Assessment by a German Group of Experts. Breast Care (Basel). 2020;15(1):82–95. https://doi.org/10.1159/000505957.

29. Paluch-Shimon S., Cardoso F., Partridge A.H., Abulkhair O., Azim H.A. Jr., Bianchi-Micheli G. et al. ESO-ESMO 4th International Consensus Guidelines for Breast Cancer in Young Women (BCY4). Ann Oncol. 2020;31(6):674–696. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.03.284.

30. Rugo H.S., Rumble R.B., Macrae E., Barton D.L., Connolly H.K., Dickler M.N. et al. Endocrine Therapy for Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology Guideline. J Clin Oncol. 2016;34(25):3069–3103. https://doi.org/10.1200/ JCO.2016.67.1487.

31. Sledge G.W. Jr., Toi M., Neven P., Sohn J., Inoue K., Pivot X. et al. MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2- Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy. J Clin Oncol. 2017;35(25):2875–2884. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.73.7585.

32. Sledge G.W. Jr., Toi M., Neven P., Sohn J., Inoue K., Pivot X. et al. The Effect of Abemaciclib Plus Fulvestrant on Overall Survival in Hormone Receptor-Positive, ERBB2-Negative Breast Cancer That Progressed on Endocrine Therapy-MONARCH 2: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020;6(1):116–124. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2019.4782.

33. Jiang Z., Hu X., Zhang Q., Sun T., Yin Y., Li H. et al. MONARCHplus: A phase III trial of abemaciclib plus nonsteroidal aromatase inhibitor (NSAI) or fulvestrant (F) for women with HR1/HER2- advanced breast cancer (ABC). Ann Oncol. 2019;30(5 Suppl.):v863. https://doi.org/10.1093/annonc/mdz394.014.

34. Leo A.D., O’Shaughnessy J., Sledge G.W. Jr., Martin M., Lin Y., Frenzel M. et al. Prognostic characteristics in hormone receptor-positive advanced breast cancer and characterization of abemaciclib efficacy. NPJ Breast Cancer. 2018;4:41. https://doi.org/10.1038/s41523-018-0094-2.

35. Johnston S.R.D., Harbeck N., Hegg R., Toi M., Martin M., Shao Z.M. et al. Abemaciclib Combined With Endocrine Therapy for the Adjuvant Treatment of HR+, HER2-, Node-Positive, High-Risk, Early Breast Cancer (monarchE). J Clin Oncol. 2020;38(34):3987–3998. https://doi.org/10.1200/JCO.20.02514.

36. Paluch-Shimon S., Lueck H., Beith J., Tokunaga E., Reyes Contreras J., de Sant’Ana R.O. et al. 153P Adjuvant endocrine therapy combined with abemaciclib in monarchE patients with high-risk early breast cancer: Disease characteristics and endocrine therapy choice by menopausal status. Ann Oncol. 2021;32(5 Suppl.):S427–S428. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.08.434.