Lactobacillus rhamnosus GG для предупреждения рецидивов реактивного артрита у детей

Введение. Результаты многочисленных исследований, свидетельствующих о связи развития реактивного артрита (РеА) с нарушением кишечного микробиоценоза, обусловливают интерес к составляющим микробиоту кишечника микроорганизмамкомменсалам как потенциальным инициаторам иммунозависимых воспалительных заболеваний суставов. В связи с этим представляет практический интерес вопрос о целесообразности использования пробиотических препаратов для коррекции кишечной микрофлоры у детей с РеА.
Цель исследования – оценить эффективность Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) в превентивном лечении детей с РеА для предупреждения развития рецидивов.
Материалы и методы. Клинико-микробиологическое исследование включало 60 пациентов с РеА от 3 до 17 лет, которые были разделены на две группы по 30 детей в каждой. Пациенты 1-й группы получали курсы лечения LGG в неактивную фазу заболевания. Пациентам 2-й группы (сравнения) лечение пробиотиком не проводилось. Критериями эффективности терапии служили количество рецидивов РеА при наблюдении в катамнезе в течение 1 года; динамика состояния кишечного микробиоценоза по следующим параметрам: показатель микробной обсемененности (ПМО) кишечных микросимбионтов; способность к биопленкообразованию (БПО); уровни лактоферрина и лизоцима в копрофильтратах.
Результаты. У больных РеА, получавших лечение LGG, достоверно реже отмечались РеА в течение 12 мес. Проспективного наблюдения относительно группы сравнения. У больных 1-й группы отмечалась положительная динамика состояния кишечного микробиоценоза: ослабление тяжести дисбиоза, снижение уровня лактоферрина, лизоцима в копрофильтратах, ПМО и способность к БПО условно-патогенных микроорганизмов на фоне повышения ПМО и БПО у бифидо- и лактобактерий.
Выводы. Использование LGG в лечении детей с РеА в неактивную фазу заболевания способствует коррекции нарушений микробиоценоза кишечника и снижает количество рецидивов РеА.

1. Алексеева Е.И., Жолобова Е.С. Реактивные артриты у детей. Вопросы современной педиатрии. 2003;2(1):51–56. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=18167937

2. Stavropoulos P.G., Soura E., Kanelleas A., Katsambas A., Antoniou C. Reactive arthritis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015;29(3):415–424. https://doi.org/10.1111/jdv.12741.

3. Cheok Y.Y., Lee C.Y.Q., Cheong H.C., Looi C.Y., Wong W.F. Chronic Inflammatory Diseases at Secondary Sites Ensuing Urogenital or Pulmonary Chlamydia Infections. Microorganisms. 2020;8(1):127. https://doi.org/10.3390/microorganisms8010127.

4. Sekirov I., Russell S.L., Antunes L.C., Finlay B.B. Gut microbiota in health and disease. Physiol Rev. 2010;90(3):859–904. https://doi.org/10.1152/physrev.00045.2009.

5. Yeoh N., Burton J.P., Suppiah P., Reid G., Stebbings S. The role of the microbiome in rheumatic diseases. Curr Rheumatol Rep. 2013;15(3):314. https://doi.org/10.1007/s11926-012-0314-y.

6. Manasson J., Shen N., Garcia Ferrer H.R., Ubeda C., Iraheta I., Heguy A. et al. Gut Microbiota Perturbations in Reactive Arthritis and Postinfectious Spondyloarthritis. Arthritis Rheumatol. 2018;70(2):242–254. https://doi.org/10.1002/art.40359.

7. Mauro D., Ciccia F. Gut dysbiosis in Spondyloarthritis: Cause or effect? Best Pract Res Clin Rheumatol. 2019;33(6):101493. https://doi.org/10.1016/j.berh.2020.101493.

8. De Oliveira G.L.V., Leite A.Z., Higuchi B.S., Gonzaga M.I., Mariano V.S. Intestinal dysbiosis and probiotic applications in autoimmune diseases. Immunology. 2017;152(1):1–12. https://doi.org/10.1111/imm.12765.

9. Sharip A., Kunz J. Understanding the Pathogenesis of Spondyloarthritis. Biomolecules. 2020;10(10):1461. https://doi.org/10.3390/biom10101461.

10. Meropol S.B., Haupt A.A., Debanne S.M. Incidence and Outcomes of Infections Caused by Multidrug-Resistant Enterobacteriaceae in Children, 2007–2015. J Pediatric Infect Dis Soc. 2018;7(1):36–45. https://doi.org/10.1093/jpids/piw093.

11. Yoo J.Y., Groer M., Dutra S.V.O., Sarkar A., McSkimming D.I. Gut Microbiota and Immune System Interactions. Microorganisms. 2020;8(10):1587. https://doi.org/10.3390/microorganisms8101587.

12. Stoll M.L. Gut microbes, immunity, and spondyloarthritis. Clin Immunol. 2015;159(2):134–142. https://doi.org/10.1016/j.clim.2015.05.001.

13. Picchianti-Diamanti A., Rosado M.M., D’Amelio R. Infectious Agents and Inflammation: The Role of Microbiota in Autoimmune Arthritis. Front Microbiol. 2018;8:2696. https://doi.org/10.3389/fmicb.2017.02696.

14. Paray B.A., Albeshr M.F., Jan A.T., Rather I.A. Leaky Gut and Autoimmunity: An Intricate Balance in Individuals Health and the Diseased State. Int J Mol Sci. 2020;21(24):9770. https://doi.org/10.3390/ijms21249770.

15. Carding S., Verbeke K., Vipond D.T., Corfe B.M., Owen L.J. Dysbiosis of the gut microbiota in disease. Microb Ecol Health Dis. 2015;26:26191. https://doi.org/10.3402/mehd.v26.26191.

16. Laurence M., Asquith M., Rosenbaum J.T. Spondyloarthritis, Acute Anterior Uveitis, and Fungi: Updating the Catterall-King Hypothesis. Front Med (Lausanne). 2018;5:80. https://doi.org/10.3389/fmed.2018.00080.

17. Isolauri E., Kalliomäki M., Laitinen K., Salminen S. Modulation of the maturing gut barrier and microbiota: a novel target in allergic disease. Curr Pharm Des. 2008;14(14):1368–1375. https://doi.org/10.2174/138161208784480207.

18. Захарова И.Н., Борзова Е.Ю., Симакова М.А. Lactobacillus rhamnosus GG: опыт применения в детской гастроэнтерологической практике. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2019;64(6):20–29. https://doi.org/10.21508/1027-4065-2019-64-6-20-29.

19. Захарова И.Н., Борзова Е.Ю., Симакова М.А. Lactobacillus rhamnosus GG: современные возможности применения в пульмонологии, нефрологии, аллергологии, детской гастроэнтерологической практике. Педиатрия. Consilium Medicum. 2019;(3):52–60. Режим доступа: https://omnidoctor.ru/library/izdaniya-dlya-vrachey/pediatriya-consilium-medicum/ped2019/ped2019_3/lactobacillus-rhamnosus-gg-sovremennye-vozmozhnostiprimeneniya-v-pulmonologii-nefrologii-allergolog/.

20. Горелов А.В., Каннер Е.В., Максимов M.Л., Ермолаева А.С., Вознесенская А.А., Дадашева К.Н. Lactobacillus rhamnosus GG: клинические аспекты применения с позиций доказательной медицины. Медицинский совет. 2018;(17):66–73. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2018-17-66-73.

21. Свистушкин В.М., Никифорова Г.Н., Пшонкина Д.М. Преимущества использования экоантибиотиков в лечении воспалительных заболеваний лор-органов. Медицинский совет. 2016;(18):86–93. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2016-18-86-93.

22. Николаева И.В., Купчихина Л.А. Пробиотики у новорожденных и детей грудного возраста. Вестник современной клинической медицины. 2013;6(3):48–53. Режим доступа: http://vskmjournal.org/images/Files/Issues_Archive/2013/Issue_3/VSKM_2013_N_3_p48-53.pdf.

23. O’Toole G.A., Kolter R. Initiation of biofilm formation in Pseudomonas fluorescens WCS365 proceeds via multiple, convergent signalling pathways: a genetic analysis. Mol Microbiol. 1998;28(3):449–461. https://doi.org/10.1046/j.1365-2958.1998.00797.x.

24. Иванова Е.В., Бондаренко Т.А., Чайникова И.Н., Перунова Н.Б. Локальные антимикробные факторы и цитокины при дисбиозе кишечника человека. Российский иммунологический журнал. 2015;18(1):691–692. Режим доступа: http://i.uran.ru/nasledie/content/lokalnyeantimikrobnye-faktory-i-citokiny-pri-disbioze-kishechnika-cheloveka.

25. Haran J.P., McCormick B.A. Aging, Frailty, and the Microbiome-How Dysbiosis Influences Human Aging and Disease. Gastroenterology. 2021;160(2):507–523. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.09.060.

26. Xue J., Ajuwon K.M., Fang R. Mechanistic insight into the gut microbiome and its interaction with host immunity and inflammation. Anim Nutr. 2020;6(4):421–428. https://doi.org/10.1016/j.aninu.2020.05.007.

27. Picchianti-Diamanti A., Panebianco C., Salemi S., Sorgi M.L., Di Rosa R., Tropea A. et al. Analysis of Gut Microbiota in Rheumatoid Arthritis Patients: Disease-Related Dysbiosis and Modifications Induced by Etanercept. Int J Mol Sci. 2018;19(10):2938. https://doi.org/10.3390/ijms19102938.

28. Verma A., Sharda S., Rathi B., Somvanshi P., Pandey B.D. Elucidating potential molecular signatures through host-microbe interactions for reactive arthritis and inflammatory bowel disease using combinatorial approach. Sci Rep. 2020;10(1):15131. https://doi.org/10.1038/s41598-020-71674-8.

29. Davies D. Understanding biofilm resistance to antibacterial agents. Nat Rev Drug Discov. 2003;2(2):114–122. https://doi.org/10.1038/nrd1008.

30. Jamal M., Ahmad W., Andleeb S., Jalil F., Imran M., Nawaz M.A. et al. Bacterial biofilm and associated infections. J Chin Med Assoc. 2018;81(1):7–11. https://doi.org/10.1016/j.jcma.2017.07.012.

31. Gloag E.S., Fabbri S., Wozniak D.J., Stoodley P. Biofilm mechanics: Implications in infection and survival. Biofilm. 2019;2:100017. https://doi.org/10.1016/j.bioflm.2019.100017.

32. Lebeaux D., Ghigo J.M., Beloin C. Biofilm-related infections: bridging the gap between clinical management and fundamental aspects of recalcitrance toward antibiotics. Microbiol Mol Biol Rev. 2014;78(3):510–543. https://doi.org/10.1128/MMBR.00013-14.

33. Macià M.D., Rojo-Molinero E., Oliver A. Antimicrobial susceptibility testing in biofilm-growing bacteria. Clin Microbiol Infect. 2014;20(10):981–990. https://doi.org/10.1111/1469-0691.12651.

34. Hanke M.L., Kielian T. Deciphering mechanisms of staphylococcal biofilm evasion of host immunity. Front Cell Infect Microbiol. 2012;2:62. https://doi.org/10.3389/fcimb.2012.00062.

35. Kernien J.F., Snarr B.D., Sheppard D.C., Nett J.E. The Interface between Fungal Biofilms and Innate Immunity. Front Immunol. 2018;8:1968. https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.01968.

36. Watters C., Fleming D., Bishop D., Rumbaugh K.P. Host Responses to Biofilm. Prog Mol Biol Transl Sci. 2016;142:193–239. https://doi.org/10.1016/bs.pmbts.2016.05.007.

37. Różańska D., Regulska-Ilow B., Choroszy-Król I., Ilow R. The role of Escherichia coli strain Nissle 1917 in the gastro-intestinal diseases. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2014;68:1251–1256. (In Polish) https://doi.org/10.5604/17322693.1127882.

38. Fang K., Jin X., Hong S.H. Probiotic Escherichia coli inhibits biofilm formation of pathogenic E. coli via extracellular activity of DegP. Sci Rep. 2018;8(1):4939. https://doi.org/10.1038/s41598-018-23180-1.

39. Hwang I.Y., Koh E., Wong A., March J.C., Bentley W.E., Lee Y.S., Chang M.W. Engineered probiotic Escherichia coli can eliminate and prevent Pseudomonas aeruginosa gut infection in animal models. Nat Commun. 2017;8:15028. https://doi.org/10.1038/ncomms15028.

40. Kruzel M.L., Zimecki M., Actor J.K. Lactoferrin in a Context of InflammationInduced Pathology. Front Immunol. 2017;8:1438. https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.01438.

41. Wang B., Timilsena Y.P., Blanch E., Adhikari B. Lactoferrin: Structure, function, denaturation and digestion. Crit Rev Food Sci Nutr. 2019;59(4):580–596. https://doi.org/10.1080/10408398.2017.1381583.

42. Latorre D., Puddu P., Valenti P., Gessani S. Reciprocal interactions between lactoferrin and bacterial endotoxins and their role in the regulation of the immune response. Toxins (Basel). 2010;2(1):54–68. https://doi.org/10.3390/toxins2010054.

43. Chen R., Cole N., Dutta D., Kumar N., Willcox M.D.P. Antimicrobial activity of immobilized lactoferrin and lactoferricin. J Biomed Mater Res B Appl Biomater. 2017;105(8):2612–2617. https://doi.org/10.1002/jbm.b.33804.

44. Karav S. Selective deglycosylation of lactoferrin to understand glycans’ contribution to antimicrobial activity of lactoferrin. Cell Mol Biol (Noisy-legrand). 2018;64(9):52–57. https://doi.org/10.14715/cmb/2018.64.9.8

45. Rascón-Cruz Q., Espinoza-Sánchez E.A., Siqueiros-Cendón T.S., Nakamura-Bencomo S.I., Arévalo-Gallegos S., Iglesias-Figueroa B.F. Lactoferrin: a Glycoprotein Involved in Immunomodulation, Anticancer, and Antimicrobial Processes. Molecules. 2021;26(1):205. https://doi.org/10.3390/molecules26010205.

46. Okazaki Y., Kono I., Kuriki T., Funahashi S., Fushimi S., Iqbal M. et al. Bovine lactoferrin ameliorates ferric nitrilotriacetate-induced renal oxidative damage in rats. J Clin Biochem Nutr. 2012;51(2):84–90. https://doi.org/10.3164/jcbn.11-100.

47. De la Rosa G., Yang D., Tewary P., Varadhachary A., Oppenheim J.J. Lactoferrin acts as an alarmin to promote the recruitment and activation of APCs and antigen-specific immune responses. J Immunol. 2008;180(10):6868–6876. https://doi.org/10.4049/jimmunol.180.10.6868.

48. Yang D., de la Rosa G., Tewary P., Oppenheim J.J. Alarmins link neutrophils and dendritic cells. Trends Immunol. 2009;30(11):531–537. https://doi.org/10.1016/j.it.2009.07.004.

49. Yamamoto T., Bamba T., Umegae S., Matsumoto K. The impact of early endoscopic lesions on the clinical course of patients following ileocolonic resection for Crohn’s disease: a 5-year prospective cohort study. United European Gastroenterol J. 2013;1(4):294–298. https://doi.org/10.1177/2050640613495197.

50. Abraham B.P. Fecal Lactoferrin Testing. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2018;14(12):713–716. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6383158/.

51. Callewaert L., Michiels C.W. Lysozymes in the animal kingdom. J Biosci. 2010;35(1):127–160. https://doi.org/10.1007/s12038-010-0015-5.

52. Lelouard H., Henri S., De Bovis B., Mugnier B., Chollat-Namy A., Malissen B. et al. Pathogenic bacteria and dead cells are internalized by a unique subset of Peyer’s patch dendritic cells that express lysozyme. Gastroenterology. 2010;138(1):173–184. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2009.09.051.

53. Zigdon M., Bel S. Lysozyme: a Double-Edged Sword in the Intestine. Trends Immunol. 2020;41(12):1054–1056. https://doi.org/10.1016/j.it.2020.10.010.

54. Ragland S.A., Criss A.K. From bacterial killing to immune modulation: Recent insights into the functions of lysozyme. PLoS Pathog. 2017;13(9):e1006512. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1006512.

55. Ellison R.T. 3rd, Giehl T.J. Killing of gram-negative bacteria by lactoferrin and lysozyme. J Clin Invest. 1991;88(4):1080–1091. https://doi.org/10.1172/JCI115407.

56. Ganz T., Gabayan V., Liao H.I., Liu L., Oren A., Graf T., Cole A.M. Increased inflammation in lysozyme M-deficient mice in response to Micrococcus luteus and its peptidoglycan. Blood. 2003;101(6):2388–2392. https://doi.org/10.1182/blood-2002-07-2319.

57. Ballal S.A., Veiga P., Fenn K., Michaud M., Kim J.H., Gallini C.A. et al. Host lysozyme-mediated lysis of Lactococcus lactis facilitates delivery of colitis-attenuating superoxide dismutase to inflamed colons. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(25):7803–7808. https://doi.org/10.1073/pnas.1501897112