Нейровоспаление головного мозга при инсульте у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа

Введение. В структуре общей смертности населения церебральный инсульт занимает второе место и лидирует среди причин инвалидизации. Несмотря на огромное число пациентов с диабетом и инсультом, механизмы, лежащие в основе такой предрасположенности, остаются малоизученными. Морфологические изменения головного мозга при диабет-индуцированном нейровоспалении практически нигде не описаны.
Цель. Установить закономерность патоморфологических изменений головного мозга, ассоциированных с нейровоспалением, у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, перенесших инсульт.
Материалы и методы. На секционном материале исследованы изменения головного мозга и артерий у 27 умерших от инсульта (6 мужчин и 21 женщина) в возрасте от 60 до 97 лет, средний возраст 75 ± 7,2 года, имевших сахарный диабет 2-го типа, группу сравнения составили 32 умерших от инсульта (14 мужчин, 18 женщин) с дисциркуляторной энцефалопатией без СД в возрасте от 42 до 100 лет (средний возраст – 68,5 ± 14,2 года). Выполнено светооптическое и электронномикроскопическое исследование головного мозга, иммуногистохимические реакции: непрямая иммунопероксидазная реакция с глиофибриллярным белком, виментином и маркерами иммунофенотипирования макрофагов – CD-68, CD-163, CD-21, CD-23, CD-11c, HAM.
Результаты. Установлено, что нейровоспаление характеризуется макрофагально-микроглиальной активацией, проникновением антигенпрезентирующих клеток через поврежденный гематоэнцефалический барьер, поражением нейронального и глиального клеточных пулов. Выявлена выраженная макрофагальная инфильтрация при помощи иммуногистохимических методов исследования с СD-68. Периваскулярно располагаются макрофаги моноцитарного ряда и антигенпрезентирующие клетки, мигрирующие через поврежденный гематоэнцефалический барьер и экспрессирующие рецептор CD-11c. Наблюдается феномен смены фенотипа макрофагов с М2-типа, обладающих саногенетической активностью, на М1-тип, ответственный за воспалительное повреждение.
Выводы. Выраженная инфильтрация ткани головного мозга у пациентов с инсультом при сахарном диабете 2-го типа как резидентными макрофагами, так и макрофагами моноцитарного ряда ассоциирована с прогрессирующим нейровоспалением.

1. Lichanska A.M., Hume D.A. Origins and functions of phagocytes in the embryo. Exp Hematol. 2000;28(6):601–611. https://doi.org/10.1016/s0301-472x(00)00157-0.

2. Sieweke M.H., Allen J.E. Beyond stem cells: self-renewal of differentiated macrophages. Science. 2013;342(6161):1242974. https://doi.org/10.1126/science.1242974.

3. Ginhoux F., Jung S. Monocytes and macrophages: developmental pathways and tissue homeostasis. Nat Rev Immunol. 2014;14(6):392–404. https://doi.org/10.1038/nri3671.

4. Ginhoux F., Guilliams M. Tissue-Resident Macrophage Ontogeny and Homeostasis. Immunity. 2016;44(3):439–449. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2016.02.024.

5. Ajami B., Bennett J.L., Krieger C., McNagny K.M., Rossi F.M. Infiltrating monocytes trigger EAE progression, but do not contribute to the resident microglia pool. Nat Neurosci. 2011;14(9):1142–1149. https://doi.org/10.1038/nn.2887.

6. Lawson L.J, Perry V.H., Gordon S. Turnover of resident microglia in the normal adult mouse brain. Neuroscience. 1992;48(2):405–415. https://doi.org/10.1016/0306-4522(92)90500-2.

7. Askew K., Li K., Olmos-Alonso A., Garcia-Moreno F., Liang Y., Richardson P. et al. Coupled Proliferation and Apoptosis Maintain the Rapid Turnover of Microglia in the Adult Brain. Cell Rep. 2017;18(2):391–405. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2016.12.041.

8. Tay T.L., Mai D., Dautzenberg J., Fernández-Klett F., Lin G., Sagar et al. A new fate mapping system reveals context-dependent random or clonal expansion of microglia. Nat Neurosci. 2017;20(6):793–803. https://doi.org/10.1038/nn.4547.

9. Guilliams M., Scott C.L. Does niche competition determine the origin of tissue-resident macrophages?. Nat Rev Immunol. 2017;17(7):451–460. https://doi.org/10.1038/nri.2017.42.

10. Böttcher C., Schlickeiser S., Sneeboer M.A.M., Kunkel D., Knop A., Paza E. et al. Human microglia regional heterogeneity and phenotypes determined by multiplexed single-cell mass cytometry. Nat Neurosci. 2019;22(1):78–90. https://doi.org/10.1038/s41593-018-0290-2.

11. Prinz M., Erny D., Hagemeyer N. Ontogeny and homeostasis of CNS myeloid cells. Nat Immunol. 2017;18(4):385–392. https://doi.org/10.1038/ni.3703.

12. Mrdjen D., Pavlovic A., Hartmann F.J., Schreiner B., Utz S.G., Leung B.P. et al. High-Dimensional Single-Cell Mapping of Central Nervous System Immune Cells Reveals Distinct Myeloid Subsets in Health, Aging, and Disease. Immunity. 2018;48(2):380–395.e6. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2018.01.011.

13. Van Hove H., Martens L., Scheyltjens I., De Vlaminck K., Pombo Antunes A.R., De Prijck S. et al. A single-cell atlas of mouse brain macrophages reveals unique transcriptional identities shaped by ontogeny and tissue environment. Nat Neurosci. 2019;22(6):1021–1035. https://doi.org/10.1038/s41593-019-0393-4.

14. Ajami B., Samusik N., Wieghofer P., Ho P.P., Crotti A., Bjornson Z. et al. Single-cell mass cytometry reveals distinct populations of brain myeloid cells in mouse neuroinflammation and neurodegeneration models. Nat Neurosci. 2018;21(4):541–551. https://doi.org/10.1038/s41593-018-0100-x.

15. Locatelli G., Theodorou D., Kendirli A., Jordão M.J.C., Staszewski O., Phulphagar K. et al. Mononuclear phagocytes locally specify and adapt their phenotype in a multiple sclerosis model. Nat Neurosci. 2018;21(9):1196–1208. https://doi.org/10.1038/s41593-018-0212-3.

16. Yamasaki R., Lu H., Butovsky O., Ohno N., Rietsch A.M., Cialic R. et al. Differential roles of microglia and monocytes in the inflamed central nervous system. J Exp Med. 2014;211(8):1533-–549. https://doi.org/10.1084/jem.20132477.

17. Меркулов Г.А. Курс патологогистологической техники. 5-е изд., испр. и доп. Л.: Медицина. Ленингр. отд-ние; 1969. 423 с.

18. Клочков Н.Д., Онищенко Л.С., Гайкова О.Н. Возможности использования электронной микроскопии для исследования ткани нервной системы на секционном материале. Труды Санкт-Петербургской ассоциации патологоанатомов. 2003;(36/44):36–37.

19. Бисага Г.Н., Гайкова О.Н., Онищенко Л.С., Чикуров А.А., Поздняков А.В. Рассеянный склероз: от морфологии к патогенезу. СПб.; 2015. 104 с.

20. Stonesifer C., Corey S., Ghanekar S., Diamandis Z., Acosta S.A., Borlongan C.V. Stem cell therapy for abrogating stroke-induced neuroinflammation and relevant secondary cell death mechanisms. Prog Neurobiol. 2017;158:94–131. https://doi:10.1016/j.pneurobio.2017.07.004.

21. Schwartz G.G., Steg P.G., Szarek M., Bhatt D.L., Bittner V.A., Diaz R. et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2018;379(22):2097–2107. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1801174.

22. Jukema J.W., Zijlstra L.E., Bhatt D.L., Bittner V.A., Diaz R., Drexel H. et al. Effect of Alirocumab on Stroke in ODYSSEY OUTCOMES. Circulation. 2019;140(25): 2054–2062. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.043826.

23. Giugliano R.P., Pedersen T.R., Saver J.L., Sever P.S., Keech A.C., Bohula E.A. et al. Stroke Prevention With the PCSK9 (Proprotein Convertase SubtilisinKexin Type 9) Inhibitor Evolocumab Added to Statin in High-Risk Patients With Stable Atherosclerosis. Stroke. 2020;51(5):1546–1554. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.119.027759.