Факторы, влияющие на содержание IgG-антител к S-белку SARS-CoV-2 в крови у реконвалесцентов после новой коронавирусной инфекции (COVID-19)

Введение. Заболеваемость и  летальность COVID-19 актуализируют выявление групп с  наибольшим риском первичного и повторного инфицирования, лиц, нуждающихся в первоочередной вакцинации либо ревакцинации.

Цель – изучить факторы, влияющие на содержание IgG-антител к S-белку SARS-CoV-2 у реконвалесцентов после перенесенного COVID-19 в течение полугода.

Материалы и методы. Исследование Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова и лабораторной службы «Хеликс» проводилось с 01.06.2020 по 01.08.2021 на базе Военно-медицинской академии и центров «Хеликс». В исследование включен 1421 чел. обоих полов в возрасте от 18 до 70 лет: 1205 с бессимптомной и легкой формой заболевания (амбулаторная группа), 216 со среднетяжелой или тяжелой формой (стационарная группа). Амбулаторной группе выполнялось количественное определение IgG к спайковому (S) белку SARS-CoV-2 методом иммунохемилюминесцентного анализа на 30, 45, 60, 90, 180-е сутки от установления диагноза. Диагноз верифицировался положительным результатом ОТ-ПЦР. Стационарной группе производилось идентичное исследование на 1, 14, 45, 60, 90 и 180-е сутки от момента поступления в стационар. Диагноз верифицировался аналогично.

Результаты. У реконвалесцентов формируется постинфекционный иммунитет с 30-х суток. Пожилой возраст ассоциировался с  более выраженной продукцией IgG к  S-белку SARS-CoV-2, преимущественно это отмечено у  пожилых женщин. Среднетяжелое и тяжелое течение характеризуется более высокими концентрациями IgG к S-белку SARS-CoV-2. Высокий уровень IgG к S-белку SARS-CoV-2 сохраняется на протяжении до 90 суток с последующим снижением к 180-м суткам. Масса тела, дни оксигенотерапии, гипертермии, объем поражения легочной ткани и  уровень С-реактивного белка коррелируют с концентрацией IgG к S-белку SARS-CoV-2. Применение глюкокортикоидов (ГКС) характеризуется наличием более высокой концентрации IgG к S-белку SARS-CoV-2 до 6 мес. Имеется дозозависимый эффект применения ГКС.

Выводы. Формирование и сохранение уровня нейтрализующих антител на протяжении 6 мес. зависят от тяжести заболевания, пола и возраста пациентов, факта применения ГКС. Это необходимо учитывать при проведении лечебных и профилактических мероприятий, планировании вакцинации.

1. Valdez-Cruz N.A., García-Hernández E., Espitia C., Cobos-Marín L., Altamirano C., Bando-Campos C.G. et al. Integrative overview of antibodies against SARS-CoV-2 and their possible applications in COVID-19 prophylaxis and treatment. Microb Cell Fact. 2021;20(1):88. https://doi.org/10.1186/s12934-021-01576-5.

2. Milne G., Hames T., Scotton C., Gent N., Johnsen A., Anderson R.M., Ward T. Does infection with or vaccination against SARS-CoV-2 lead to lasting immunity? Lancet Respir Med. 2021;9(12):1450–1466. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00407-0.

3. Hoffmann M., Kleine-Weber H., Schroeder S., Krüger N., Herrler T., Erichsen S. et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020;181(2):271–280.e8. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052.

4. Matsuyama S., Nao N., Shirato K., Kawase M., Saito S., Takayama I. et al. Enhanced isolation of SARS-CoV-2 by TMPRSS2-expressing cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(13):7001–7003. https://doi.org/10.1073/pnas.2002589117.

5. Lan J., Ge J., Yu J., Shan S., Zhou H., Fan S. et al. Structure of the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain bound to the ACE2 receptor. Nature. 2020;581(7807):215–220. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2180-5.

6. Wang C., Li W., Drabek D., Okba N.M.A., van Haperen R., Osterhaus A.D.M.E. et al. A human monoclonal antibody blocking SARS-CoV-2 infection. Nat Commun. 2020;11(1):2251. https://doi.org/10.1038/s41467-020-16256-y.

7. Jiang H.W., Li Y., Zhang H.N., Wang W., Yang X., Qi H. et al. SARS-CoV-2 proteome microarray for global profiling of COVID-19 specific IgG and IgM responses. Nat Commun. 2020;11(1):3581. https://doi.org/10.1038/s41467- 020-17488-8.

8. Barnes C.O., Jette C.A., Abernathy M.E., Dam K.A., Esswein S.R., Gristick H.B. et al. SARS-CoV-2 neutralizing antibody structures inform therapeutic strategies. Nature. 2020;588(7839):682–687. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2852-1.

9. Guo L., Ren L., Yang S., Xiao M., Chang D., Yang F. et al. Profiling Early Humoral Response to Diagnose Novel Coronavirus Disease (COVID-19). Clin Infect Dis. 2020;71(15):778–785. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa310.

10. Robbiani D.F., Gaebler C., Muecksch F., Lorenzi J.C.C., Wang Z., Cho A. et al. Convergent antibody responses to SARS-CoV-2 in convalescent individuals. Nature. 2020;584(7821):437–442. https://doi.org/10.1038/s41586-020- 2456-9.

11. Xiao T., Wang Y., Yuan J., Ye H., Wei L., Liao X. et al. Early Viral Clearance and Antibody Kinetics of COVID-19 Among Asymptomatic Carriers. Front Med (Lausanne). 2021;8:595773. https://doi.org/10.3389/fmed.2021.595773.

12. Lau E.H., Hui D.S., Tsang O.T., Chan W.H., Kwan M.Y., Chiu S.S. et al. Longterm persistence of SARS-CoV-2 neutralizing antibody responses after infection and estimates of the duration of protection. EClinicalMedicine. 2021;41:101174. https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2021.101174.

13. Wajnberg A., Amanat F., Firpo A., Altman D.R., Bailey M.J., Mansour M. et al. Robust neutralizing antibodies to SARS-CoV-2 infection persist for months. Science. 2020;370(6521):1227–1230. https://doi.org/10.1126/ science.abd7728.

14. Wheatley A.K., Juno J.A., Wang J.J., Selva K.J., Reynaldi A., Tan H.X. et al. Evolution of immune responses to SARS-CoV-2 in mild-moderate COVID-19. Nat Commun. 2021;12(1):1162. https://doi.org/10.1038/s41467-021-21444-5.

15. Chia W.N., Zhu F., Ong S.W.X., Young B.E., Fong S.W., Le Bert N. et al. Dynamics of SARS-CoV-2 neutralising antibody responses and duration of immunity: a longitudinal study. Lancet Microbe. 2021;2(6):e240–e249. https://doi.org/10.1016/S2666-5247(21)00025-2.

16. He Z., Ren L., Yang J., Guo L., Feng L., Ma C. et al. Seroprevalence and humoral immune durability of anti-SARS-CoV-2 antibodies in Wuhan, China: a longitudinal, population-level, cross-sectional study. Lancet. 2021;397(10279):1075–1084. https://doi.org/10.1016/S0140- 6736(21)00238-5.

17. Chen X., Pan Z., Yue S., Yu F., Zhang J., Yang Y. et al. Disease severity dictates SARS-CoV-2-specific neutralizing antibody responses in COVID-19. Signal Transduct Target Ther. 2020;5(1):180. https://doi.org/10.1038/ s41392-020-00301-9.

18. Guzmán-Martínez O., Guardado K., Varela-Cardoso M., Trujillo-Rivera A., Marín-Hernández A., Ortiz-León M.C. et al. Generation and persistence of S1 IgG and neutralizing antibodies in post-COVID-19 patients. Infection. 2021:1–10. https://doi.org/10.1007/s15010-021-01705-7.

19. Pang N.Y., Pang A.S., Chow V.T., Wang D.Y. Understanding neutralising antibodies against SARS-CoV-2 and their implications in clinical practice. Mil Med Res. 2021;8(1):47. https://doi.org/10.1186/s40779-021-00342-3.

20. Крюков Е.В., Тришкин Д.В., Салухов В.В., Садовников П.С., Андрейчук Ю.В., Чугунов А.А. и др. Особенности формирования и продолжительность сохранения нейтрализующих антител к S-белку SARS-CoV-2 у лиц, перенесших новую коронавирусную инфекцию (COVID-19) легкого или бессимптомного течения. Вестник Российской академии медицинских наук. 2021;76(4):361–367. https://doi.org/10.15690/vramn1582.

21. Addetia A., Crawford K.H.D., Dingens A., Zhu H., Roychoudhury P., Huang M.L. et al. Neutralizing Antibodies Correlate with Protection from SARS-CoV-2 in Humans during a Fishery Vessel Outbreak with a High Attack Rate. J Clin Microbiol. 2020;58(11):e02107–e02120. https://doi.org/10.1128/JCM.02107-20.

22. Khoury D.S., Cromer D., Reynaldi A., Schlub T.E., Wheatley A.K., Juno J.A. et al. Neutralizing antibody levels are highly predictive of immune protection from symptomatic SARS-CoV-2 infection. Nat Med. 2021;27(7):1205–1211. https://doi.org/10.1038/s41591-021-01377-8.

23. Horby P., Lim W.S., Emberson J.R., Mafham M., Bell J.L., Linsell L. et al. Dexamethasone in Hospitalized Patients with COVID-19. N Engl J Med. 2021;384(8):693–704. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2021436.

24. Салухов В.В., Харитонов М.А., Крюков Е.В., Степанова Т.В., Николаев А.В., Рудаков Ю.В. и др. Актуальные вопросы диагностики, обследования и лечения больных с COVID-19-ассоциированной пневмонией в различных странах и континентах. Медицинский совет. 2020;(21):96–102. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-21-96-102.

25. Чугунов А.А., Салухов В.В., Данцева О.В., Харитонов М.А., Рудаков Ю.В., Болехан А.В., Аржавкина Л.Г. Некоторые аспекты применения глюкокортикоидных препаратов в комплексном лечении новой коронавирусной инфекции. Медицинский Альянс. 2021;9(1):43–51. https://doi.org/10.36422/23076348-2021-9-1-43-51.

26. Butler W.T., Rossen R.D. Effects of corticosteroids on immunity in man. I. Decreased serum IgG concentration caused by 3 or 5 days of high doses of methylprednisolone. J Clin Invest. 1973;52(10):2629–2640. https://doi.org/10.1172/JCI107455.

27. Masiá M., Fernández-González M., García J.A., Padilla S., Gutiérrez F. Lack of detrimental effect of corticosteroids on antibody responses to SARSCoV-2 and viral clearance in patients hospitalized with COVID-19. J Infect. 2021;82(3):414–451. https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.10.018.

28. Li J., Liao X., Zhou Y., Wang L., Yang H., Zhang W. et al. Association between glucocorticoids treatment and viral clearance delay in patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis. BMC Infect Dis. 2021;21(1):1063. https://doi.org/10.1186/s12879-021-06548-z.

29. Авдеев С.Н., Адамян Л.В., Алексеева Е.И., Багненко С.Ф., Баранов А.А., Баранова Н.Н. и др. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 7 (03.06.2020). М.; 2020. 166 с. Режим доступа: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/050/584/original/03062020_%D0%9CR_COVID-19_v7.pdf.

30. Авдеев С.Н., Адамян Л.В., Алексеева Е.И., Багненко С.Ф., Баранов А.А., Баранова Н.Н. и др. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 10 (08.02.2021). М.; 2020. 261 с. Режим доступа: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/054/588/original/Временные_МР_COVID-19_%28v.10%29-08.02.2021_%281%29.pdf.

31. Авдеев С.Н., Адамян Л.В., Алексеева Е.И., Багненко С.Ф., Баранов А.А., Баранова Н.Н. и др. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 11 (07.05.2021). М., 2021. 225 с. Режим доступа: https://стопкоронавирус.рф/ai/doc/872/attach/Bmr_COVID-19_compressed.pdf.

32. Huang A.T., Garcia-Carreras B., Hitchings M.D.T., Yang B., Katzelnick L.C., Rattigan S.M. et al. a systematic review of antibody mediated immunity to coronaviruses: kinetics, correlates of protection, and association with severity. Nat Commun. 2020;11(1):4704. https://doi.org/10.1038/s41467-020-18450-4.

33. Rydyznski Moderbacher C., Ramirez S.I., Dan J.M., Grifoni A., Hastie K.M., Weiskopf D. et al. Antigen-Specific Adaptive Immunity to SARS-CoV-2 in Acute COVID-19 and Associations with Age and Disease Severity. Cell. 2020;183(4):996–1012.e19. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.038.

34. Klein S.L., Morgan R. The impact of sex and gender on immunotherapy outcomes. Biol Sex Differ. 2020;11(1):24. https://doi.org/10.1186/s13293-020-00301-y.

35. Takahashi T., Ellingson M.K., Wong P., Israelow B., Lucas C., Klein J. et al. Sex differences in immune responses that underlie COVID-19 disease outcomes. Nature. 2020;588(7837):315–320. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2700-3.

36. Салухов В.В., Гуляев Н.И., Дорохина Е.В. Оценка системных воспалительных реакций и коагулопатии на фоне гормональной терапии при ковид-ассоциированном поражении легких. Медицинский совет. 2020;(21):230–237. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-21-230-237.

37. Eubank S., Eckstrand I., Lewis B., Venkatramanan S., Marathe M., Barrett C.L. Commentary on Ferguson, et al. Impact of Non-pharmaceutical Interventions (NPIs) to Reduce COVID-19 Mortality and Healthcare Demand. Bull Math Biol. 2020;82(4):52. https://doi.org/10.1007/s11538-020-00726-x.

38. Davies N.G., Kucharski A.J., Eggo R.M., Gimma A., Edmunds W.J. Effects of non-pharmaceutical interventions on COVID-19 cases, deaths, and demand for hospital services in the UK: a modelling study. Lancet Public Health. 2020;5(7):e375–e385. https://doi.org/10.1016/S2468-2667(20)30133-X.

39. Flanagan K.L., Fink A.L., Plebanski M., Klein S.L. Sex and Gender Differences in the Outcomes of Vaccination over the Life Course. Annu Rev Cell Dev Biol. 2017;33:577–599. https://doi.org/10.1146/annurevcellbio-100616-060718.

40. Abdi F., Mobedi H., Mosaffa N., Dolatian M., Ramezani Tehrani F. Hormone Therapy for Relieving Postmenopausal Vasomotor Symptoms: a Systematic Review. Arch Iran Med. 2016;19(2):141–146. Available at: https://www.researchgate.net/publication/297765714_Hormone_Therapy_for_Relieving_Postmenopausal_Vasomotor_Symptoms_A_Systematic_Review.

41. Pietrobon A.J., Teixeira F.M.E., Sato M.N. I mmunosenescence and Inflammaging: Risk Factors of Severe COVID-19 in Older People. Front Immunol. 2020;11:579220. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.579220.

42. Weisberg S.P., Connors T.J., Zhu Y., Baldwin M.R., Lin W.H., Wontakal S. et al. Distinct antibody responses to SARS-CoV-2 in children and adults across the COVID-19 clinical spectrum. Nat Immunol. 2021;22(1):25–31. https://doi.org/10.1038/s41590-020-00826-9.

43. Xiao A.T., Gao C., Zhang S. Profile of specific antibodies to SARS-CoV-2: The first report. J Infect. 2020;81(1):147–178. https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.03.012.

44. Rastrelli G., Di Stasi V., Inglese F., Beccaria M., Garuti M., Di Costanzo D. et al. Low testosterone levels predict clinical adverse outcomes in SARSCoV-2 pneumonia patients. Andrology. 2021;9(1):88–98. https://doi.org/10.1111/andr.12821.

45. Kellam P., Barclay W. The dynamics of humoral immune responses following SARS-CoV-2 infection and the potential for reinfection. J Gen Virol. 2020;101(8):791–797. https://doi.org/10.1099/jgv.0.001439.

46. Zhao J., Yuan Q., Wang H., Liu W., Liao X., Su Y. et al. Antibody Responses to SARS-CoV-2 in Patients With Novel Coronavirus Disease 2019. Clin Infect Dis. 2020;71(16):2027–2034. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa344.

47. Başaran S., Şimşek-Yavuz S., Meşe S., Çağatay A., Medetalibeyoğlu A., Öncül O. et al. The effect of tocilizumab, anakinra and prednisolone on antibody response to SARS-CoV-2 in patients with COVID-19: a prospective cohort study with multivariate analysis of factors affecting the antibody response. Int J Infect Dis. 2021;105:756–762. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2021.03.031.

48. Ledford H. Coronavirus breakthrough: dexamethasone is first drug shown to save lives. Nature. 2020;582(7813):469. https://doi.org/10.1038/d41586-020-01824-5.

49. Liu C., Dun Y., Liu P., You B., Shu K., Luo H. et al. Associations of medications used during hospitalization and immunological changes in patients with COVID-19 during 3-month follow-up. Int Immunopharmacol. 2020;89(Pt A):107121. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2020.107121.