Функциональные заболевания желудочно-кишечного тракта: механизмы развития и принципы мультитаргетной терапии

В  настоящий момент   в  структуре   функциональных заболеваний  желудочно-кишечного  тракта  (ЖКТ) одними   из  наиболее распространенных   нозологических единиц   у взрослых  являются функциональная диспепсия (ФД) и синдром раздраженного кишечника (СРК).    Важной    проблемой   лечения данных   заболеваний  на  современном    этапе развития медицины  является низкая  эффективность   монотаргетных   препаратов,   что детерминируется многокомпонентностью   патогенеза. Действительно, доступные на  сегодняшний  день методы   медикаментозного  лечения ФД и СРК  обладают субоптимальной эффективностью, что иллюстрируется  последними    метаанализами,   демонстрирующими   высокие показатели  NNT (среднее   число  пациентов, которых необходимо     лечить,  чтобы   достичь  определенного   благоприятного исхода).    Помимо   этого, частый    перекрест («overlap») этих заболеваний  вынуждает   клинициста назначать несколько  разнонаправленных по фармакологическому действию   лекарственных   препаратов   больному, что неизбежно   ведет к  снижению    комплаентности. Оптимальной   стратегией ведения   пациентов   с ФД и  СРК    является тактика применения  мультитаргетных препаратов,   действующих на  несколько звеньев  патогенеза  рассматриваемых  патологий  и  обладающих  существенной   доказательной  базой  в  рамках   эффективности  и безопасности   использования.   Вышеназванными  характеристиками   обладает  препарат   STW 5 (Иберогаст®), включенный  в клинические рекомендации    Российской   гастроэнтерологической ассоциации   по  диагностике  и  лечению   пациентов  с ФД, опубликованные  в 2017 г., а также в клинические рекомендации   Российской   гастроэнтерологической  ассоциации   в коллаборации   с Ассоциацией   колопроктологов России  по  диагностике и  лечению    СРК,   изданные в 2021 г. Клиническая  эффективность Иберогаста   в рамках   лечения  ФД и СРК  была  продемонстрирована в ряде рандомизированных   исследований, результаты  которых свидетельствовали о  высокой   эффективности    препарата  и  его хорошей переносимости.

1. Андреев Д.Н., Заборовский А.В., Трухманов А.С., Маев И.В., Ивашкин В.Т. Эволюция представлений о функциональных заболеваниях желудочно-кишечного тракта в свете Римских критериев IV пересмотра (2016 г.). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2017;27(1):4–11. Режим доступа: https://www.gastro-j.ru/jour/article/view/117.

2. Drossman D.A. Functional Gastrointestinal Disorders: History, Pathophysiology, Clinical Features and Rome IV. Gastroenterology. 2016;S0016-5085(16)00223-7. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2016.02.032.

3. Drossman D.A., Hasler W.L. Rome IV-Functional GI Disorders: Disorders of Gut-Brain Interaction. Gastroenterology. 2016;150(6):1257–1261. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2016.03.035.

4. Маев И.В., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т., Субботина Ю.С., Яшина А.В. Функциональная диспепсия: современное состояние проблемы. Медицинский вестник МВД. 2013;(4):38–45. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=19393862.

5. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н. Функциональная диспепсия: эпидемиология, классификация, этиопатогенез, диагностика и лечение. М.: СТ-Принт; 2015. 40 с. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=23911256&.

6. Маев И.В., Черемушкин С.В., Кучерявый ЮА. Андреев Д.Н. Синдром раздраженного кишечника с позиций современной фундаментальной и клинической медицины. М.: Прима Принт; 2019. 96 с. Режим доступа: http://zacofalk.ru/files/7f423324339580d26bdec969712f2c971581082159.pdf?ysclid=l1matlnmvb.

7. Chassany O., Marquis P., Scherrer B., Read N.W., Finger T., Bergmann J.F. et al. Validation of a specific quality of life questionnaire for functional digestive disorders. Gut. 1999;44(4):527–533. https://doi.org/10.1136/gut.44.4.527.

8. Ford A.C., Mahadeva S., Carbone M.F., Lacy B.E., Talley N.J. Functional dyspepsia. Lancet. 2020;396(10263):1689–1702. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30469-4.

9. Oka P., Parr H., Barberio B., Black C.J., Savarino E.V., Ford A.C. Global prevalence of irritable bowel syndrome according to Rome III or IV criteria: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(10):908–917. https://doi.org/10.1016/S2468-1253(20)30217-X.

10. Sperber A.D., Bangdiwala S.I., Drossman D.A., Ghoshal U.C., Simren M., Tack J. et al. Worldwide Prevalence and Burden of Functional Gastrointestinal Disorders, Results of Rome Foundation Global Study. Gastroenterology. 2021;160(1):99–114.e3. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.04.014.

11. Дичева Д.Т., Андреев Д.Н., Ульянкина Е.В. Синдром перекреста ГЭРБ, функциональной диспепсии и СРК: патогенетические связи и подходы к терапии. Эффективная фармакотерапия. 2019;15(36):64–70. https://doi.org/10.33978/2307-3586-2019-15-36-64-70.

12. von Wulffen M., Talley N.J., Hammer J., McMaster J., Rich G., Shah A. et al. Overlap of Irritable Bowel Syndrome and Functional Dyspepsia in the Clinical Setting: Prevalence and Risk Factors. Dig Dis Sci. 2019;64(2):480–486. https://doi.org/10.1007/s10620-018-5343-6.

13. Ford A.C., Marwaha A., Lim A., Moayyedi P. Systematic review and meta-analysis of the prevalence of irritable bowel syndrome in individuals with dyspepsia. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010;8(5):401–409. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2009.07.020.

14. Маев И.В., Умярова Р.М., Андреев Д.Н., Вьючнова Е.С., Лебедева Е.Г., Дичева Д.Т., Борзова Д.В. Сочетание функциональной диспепсии и синдрома раздраженного кишечника при использовании Римских критериев IV пересмотра: метаанализ. Медицинский совет. 2021;(5):12–20. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-5-12-20.

15. Halder S.L., Locke G.R. 3rd, Schleck C.D., Zinsmeister A.R., Melton L.J. 3rd, Talley N.J. Natural history of functional gastrointestinal disorders: a 12-year longitudinal population-based study. Gastroenterology. 2007;133(3):799–807. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2007.06.010.

16. Ford A.C., Forman D., Bailey A.G., Axon A.T., Moayyedi P. Irritable bowel syndrome: a 10-yr natural history of symptoms and factors that influence consultation behavior. Am J Gastroenterol. 2008;103(5):1229–1240. https://doi.org/10.1111/j.1572-0241.2007.01740.x.

17. Engel G.L. The clinical application of the biopsychosocial model. Am J Psychiatry. 1980;137(5):535–544. https://doi.org/10.1176/ajp.137.5.535.

18. Kovacic K. Current concepts in functional gastrointestinal disorders. Curr Opin Pediatr. 2015;27(5):619–624. https://doi.org/10.1097/MOP.0000000000000262.

19. Levy R.L., Olden K.W., Naliboff B.D., Bradley L.A., Francisconi C., Drossman D.A., Creed F. Psychosocial aspects of the functional gastrointestinal disorders. Gastroenterology. 2006;130(5):1447–1458. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2005.11.057.

20. Saito Y.A., Mitra N., Mayer E.A. Genetic approaches to functional gastrointestinal disorders. Gastroenterology. 2010;138(4):1276–1285. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2010.02.037.

21. Keita Å.V., Söderholm J.D. Mucosal permeability and mast cells as targets for functional gastrointestinal disorders. Curr Opin Pharmacol. 2018;43:66–71. https://doi.org/10.1016/j.coph.2018.08.011.

22. Симаненков В.И., Маев И.В., Ткачева О.Н., Алексеенко С.А., Андреев Д.Н., Бордин Д.С. и др. Синдром повышенной эпителиальной проницаемости в клинической практике. Мультидисциплинарный национальный консенсус. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021;20(1):2758. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2021-2758.

23. Андреев Д.Н. Роль нарушения проницаемости слизистой оболочки кишечника в генезе функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта. Consilium Medicum. 2019;21(8):29–34. Режим доступа: https://www.gastroscan.ru/literature/authors/13285.

24. Андреев Д.Н., Дичева Д.Т. Нарушение проницаемости слизистой оболочки кишечника как фактор этиопатогенеза функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта. Медицинский совет. 2020;(5):87–95. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-5-87-95.

25. Ng Q.X., Soh A.Y.S., Loke W., Lim D.Y., Yeo W.S. The role of inflammation in irritable bowel syndrome (IBS). J Inflamm Res. 2018;11:345–349. https://doi.org/10.2147/JIR.S174982.

26. Du L., Chen B., Kim J.J., Chen X., Dai N. Micro-inflammation in functional dyspepsia: A systematic review and meta-analysis. Neurogastroenterol Motil. 2018;30(4):e13304. https://doi.org/10.1111/nmo.13304.

27. Futagami S., Itoh T., Sakamoto C. Systematic review with meta-analysis: post-infectious functional dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther. 2015;41(2):177–188. https://doi.org/10.1111/apt.13006.

28. Bischoff S.C., Barbara G., Buurman W., Ockhuizen T., Schulzke J.D., Serino M. et al. Intestinal permeability – a new target for disease prevention and therapy. BMC Gastroenterol. 2014;14:189. https://doi.org/10.1186/s12876-014-0189-7.

29. Kerckhoffs A.P., Akkermans L.M., de Smet M.B., Besselink M.G., Hietbrink F., Bartelink I.H. et al. Intestinal permeability in irritable bowel syndrome patients: effects of NSAIDs. Dig Dis Sci. 2010;55(3):716–723. https://doi.org/10.1007/s10620-009-0765-9.

30. Vanuytsel T., van Wanrooy S., Vanheel H., Vanormelingen C., Verschueren S., Houben E. et al. Psychological stress and corticotropin-releasing hormone increase intestinal permeability in humans by a mast cell-dependent mechanism. Gut. 2014;63(8):1293–1299. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2013-305690.

31. Hammer A.M., Morris N.L., Earley Z.M., Choudhry M.A. The First Line of Defense: The Effects of Alcohol on Post-Burn Intestinal Barrier, Immune Cells, and Microbiome. Alcohol Res. 2015;37(2):209–222. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26695746.

32. Park M.Y., Kim M.Y., Seo Y.R., Kim J.S., Sung M.K. High-fat Diet Accelerates Intestinal Tumorigenesis Through Disrupting Intestinal Cell Membrane Integrity. J Cancer Prev. 2016;21(2):95–103. https://doi.org/10.15430/JCP.2016.21.2.95.

33. Vanheel H., Vicario M., Vanuytsel T., Van Oudenhove L., Martinez C., Keita Å.V. et al. Impaired duodenal mucosal integrity and low-grade inflammation in functional dyspepsia. Gut. 2014;63(2):262–271. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2012-303857.

34. Du L., Shen J., Kim J.J., He H., Chen B., Dai N. Impact of gluten consumption in patients with functional dyspepsia: A case-control study. J Gastroenterol Hepatol. 2018;33(1):128–133. https://doi.org/10.1111/jgh.13813.

35. Piche T., Barbara G., Aubert P., Bruley des Varannes S., Dainese R. et al. Impaired intestinal barrier integrity in the colon of patients with irritable bowel syndrome: involvement of soluble mediators. Gut. 2009;58(2):196–201. https://doi.org/10.1136/gut.2007.140806.

36. Coëffier M., Gloro R., Boukhettala N., Aziz M., Lecleire S., Vandaele N. et al. Increased proteasome-mediated degradation of occludin in irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol. 2010;105(5):1181–1188. https://doi.org/10.1038/ajg.2009.700.

37. Bertiaux-Vandaële N., Youmba S.B., Belmonte L., Lecleire S., Antonietti M., Gourcerol G. et al. The expression and the cellular distribution of the tight junction proteins are altered in irritable bowel syndrome patients with differences according to the disease subtype. Am J Gastroenterol. 2011;106(12):2165–2173. https://doi.org/10.1038/ajg.2011.257.

38. Lee K.N., Lee O.Y. The Role of Mast Cells in Irritable Bowel Syndrome. Gastroenterol Res Pract. 2016;2016:2031480. https://doi.org/10.1155/2016/2031480.

39. Buhner S., Li Q., Vignali S., Barbara G., De Giorgio R., Stanghellini V. et al. Activation of human enteric neurons by supernatants of colonic biopsy specimens from patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2009;137(4):1425–1434. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2009.07.005.

40. Barbara G., Wang B., Stanghellini V., de Giorgio R., Cremon C., Di Nardo G. et al. Mast cell-dependent excitation of visceral-nociceptive sensory neurons in irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2007;132(1):26–37. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2006.11.039.

41. Moayyedi P., Ford A.C., Talley N.J., Cremonini F., Foxx-Orenstein A.E., Brandt L.J., Quigley E.M. The efficacy of probiotics in the treatment of irritable bowel syndrome: a systematic review. Gut. 2010;59(3):325–332. https://doi.org/10.1136/gut.2008.167270.

42. Moayyedi P., Quigley E.M., Lacy B.E., Lembo A.J., Saito Y.A., Schiller L.R. et al. The effect of fiber supplementation on irritable bowel syndrome: a systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2014;109(9):1367–1374. https://doi.org/10.1038/ajg.2014.195.

43. Bashashati M., Moossavi S., Cremon C., Barbaro M.R., Moraveji S., Talmon G. et al. Colonic immune cells in irritable bowel syndrome: A systematic review and meta-analysis. Neurogastroenterol Motil. 2018;30(1). https://doi.org/10.1111/nmo.13192.

44. Маев И.В., Андреев Д.Н., Кучерявый Ю.А. Фармакотерапия заболеваний верхних отделов желудочно­кишечного тракта. М.: Ремедиум; 2021. 112 с.

45. Шептулин А.А. Современные возможности применения растительного препарата STW 5 в лечении функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2021;31(5):61–65. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2021-31-5-61-65.

46. Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н., Кочетов С.А. Дифференцированная тактика лечения синдрома функциональной диспепсии. Медицинский совет. 2012;(9):13–20. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/differentsirovannaya-taktika-lecheniya-sindroma-funktsionalnoy-dispepsii/viewer.

47. Pinto-Sanchez M.I., Yuan Y., Hassan A., Bercik P., Moayyedi P. Proton pump inhibitors for functional dyspepsia. Cochrane Database Syst Rev. 2017;11(11): CD011194. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29161458.

48. Ford A.C., Luthra P., Tack J., Boeckxstaens G.E., Moayyedi P., Talley N.J. Efficacy of psychotropic drugs in functional dyspepsia: systematic review and meta-analysis. Gut. 2017;66(3):411–420. https://doi.org/10.1136/gut-jnl-2015-310721.

49. Pittayanon R., Yuan Y., Bollegala N.P., Khanna R., Lacy B.E., Andrews C.N. et al. Prokinetics for Functional Dyspepsia: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Control Trials. Am J Gastroenterol. 2019;114(2):233–243. https://doi.org/10.1038/s41395-018-0258-6.

50. Ford A.C., Lacy B.E., Harris L.A., Quigley E.M.M., Moayyedi P. Effect of Antidepressants and Psychological Therapies in Irritable Bowel Syndrome: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Gastroenterol. 2019;114(1):21–39. https://doi.org/10.1038/s41395-018-0222-5.

51. Андреев Д.Н., Дичева Д.Т. Оптимизация лечения пациентов с синдромом раздраженного кишечника: фокус на повышение комплаентности. Медицинский совет. 2019;(3):118–124.

52. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Шептулин А.А., Лапина Т.Л., Трухманов А.С., Картавенко И.М. и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению функциональной диспепсии. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, коло­ проктологии. 2017;27(1):50–61. Режим доступа: https://www.gastro-j.ru/jour/article/view/123/98.

53. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Шелыгин Ю.А., Баранская Е.К., Белоус С.С., Белоусова Е.А. и др. Диагностика и лечение синдрома раздраженного кишечника (Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации колопроктологов России). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2021;31(5):74–95. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2021-31-5-74-95.

54. Allescher H.D., Burgell R., Malfertheiner P., Mearin F. Multi-target Treatment for Irritable Bowel Syndrome with STW 5: Pharmacological Modes of Action. J Gastrointestin Liver Dis. 2020;29(2):227–233. https://doi.org/10.15403/jgld-814.

55. Malfertheiner P. STW 5 (Iberogast) Therapy in Gastrointestinal Functional Disorders. Dig Dis. 2017;35(1 Suppl.):25–29. https://doi.org/10.1159/000485410.

56. Wagner H. Multitarget therapy – the future of treatment for more than just functional dyspepsia. Phytomedicine. 2006;13(5 Suppl.):122–129. https://doi.org/10.1016/j.phymed.2006.03.021.

57. Madisch A., Vinson B.R., Abdel-Aziz H., Kelber O., Nieber K., Kraft K., Storr M. Modulation of gastrointestinal motility beyond metoclopramide and domperidone: Pharmacological and clinical evidence for phytotherapy in functional gastrointestinal disorders. Wien Med Wochenschr. 2017;167(7–8):160–168. https://doi.org/10.1007/s10354-017-0557-3.

58. Ammon H.P., Kelber O., Okpanyi S.N. Spasmolytic and tonic effect of Iberogast (STW 5) in intestinal smooth muscle. Phytomedicine. 2006;13(Suppl. 5):67–74. https://doi.org/10.1016/j.phymed.2006.08.004.

59. Liu C.Y., Müller M.H., Glatzle J., Weiser D., Kelber O., Enck P. et al. The herbal preparation STW 5 (Iberogast) desensitizes intestinal afferents in the rat small intestine. Neurogastroenterol Motil. 2004;16(6):759–764. https://doi.org/10.1111/j.1365-2982.2004.00576.x.

60. Melzer J., Rösch W., Reichling J., Brignoli R., Saller R. Meta-analysis: phytotherapy of functional dyspepsia with the herbal drug preparation STW 5 (Iberogast). Aliment Pharmacol Ther. 2004;20(11–12):1279–1287. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2004.02275.x.

61. Gundermann K.J., Godehardt E., Ulbrich M. Efficacy of a herbal preparation in patients with functional dyspepsia: a meta-analysis of double-blind, randomized, clinical trials. Adv Ther. 2003;20(1):43–49. https://doi.org/10.1007/BF02850118.

62. Madisch A., Holtmann G., Plein K., Hotz J. Treatment of irritable bowel syndrome with herbal preparations: results of a double-blind, randomized, placebo-controlled, multi-centre trial. Aliment Pharmacol Ther. 2004;19(3):271–279. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2004.01859.x.

63. Vinson B. Development of Iberogast: Clinical Evidence for Multicomponent. In: Cooper R., Kronenberg F. (eds.) Botanical Medicine: From Bench to Bedside. New Rochelle (NY): Mary Ann Liebert; 2009. 237 p.

64. Ottillinger B., Storr M., Malfertheiner P., Allescher H.D. STW 5 (Iberogast®) – a safe and effective standard in the treatment of functional gastrointestinal disorders. Wien Med Wochenschr. 2013;163(3–4):65–72. https://doi.org/10.1007/s10354-012-0169-x.

65. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Шептулин А.А., Трухманов А.С., Алексеева О.П., Баранская Е.К. и др. Резолюция экспертного совета «Как улучшить результаты лечения больных с функциональной диспепсией и синдромом раздраженного кишечника». Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2016;(2):101–104. Режим доступа: https://www.gastro-j.ru/jour/article/viewFile/40/28.