Патогенетическое и клиническое значение оси «микробиота – кишечник – печень»

Сегодня в развитых странах неалкогольная болезнь печени (НАЖБП) и алкогольная болезнь печени (АБП) составляют более 50% случаев хронических заболеваний печени и циррозов. Клиническое значение этих патологий заключается в формировании фиброза печени и, как следствие, в увеличении риска развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, являющихся жизнеугрожающими состояниями. В основе НАЖБП лежит ожирение и инсулинорезистентность, тогда как центральное место в этиопатогенезе АБП занимает употребление алкоголя. Также в последнее время все большее внимания в рамках генеза НАЖБП и АБП уделяется роли оси «микробиота – кишечник – печень» (англ., microbiota – gut – liver axis). Изменения качественного и количественного состава кишечной микробиоты и альтерации барьерной функции слизистой оболочки кишечника способны приводить к поступлению внутрипросветных антигенов через систему воротной вены в печень, индуцируя повреждение гепатоцитов  и активацию провоспалительных процессов. Показано, что у пациентов с ХЗП, в частности,   с НАЖБП и АБП, отмечаются повышение проницаемости слизистой оболочки кишечника и дисбиотические изменения кишечного микробиома. Роль оси «микробиота – кишечник – печень» подробно описана в генезе НАЖБП и АБП. Хроническое употребление алкоголя приводит к увеличению колоний грамотрицательных бактерий в слизистой кишечника и, как следствие, к накоплению эндотоксинов (липополисахаридные компоненты клеточных мембран бактерий). Ацетальдегид, образующийся при помощи АДГ кишечного эпителия, стимулирует фосфорилирование тирозина плотных контактов клеток, увеличивая проницаемость слизистой кишечника, что ведет к транслокации эндотоксинов в портальный кровоток. Для НАЖБП основным фактором риска является ожирение, также ассоциированное с дисбиотическими изменениями кишечного микробиома. У лиц с ожирением отмечается повышение Firmicutes, снижение Bacteroidetes, опосредованная редукция синтеза короткоцепочечных жирных кислот и повышение проницаемости кишечной стенки вследствие нарушения межклеточных плотных контактов, что приводит к повышенной транслокации бактерий и эндотоксинов в системный кровоток.

1. Komova A., Maevskaya M., Ivashkin V. Prevalence of Liver Disease in Russia’s Largest City: A Population-based Study. Am J Clin Med Res. 2014;2(5):99–102. Available at: https://www.researchgate.net/publication/280769675_Prevalence_of_Liver_Disease_in_Russias_Largest_City_A_Population-based_Study.

2. Blachier M., Leleu H., Peck-Radosavljevic M., Valla D.-C., Roudot-Thoraval F. The burden of liver disease in Europe: a review of available epidemiological data. J Hepatol. 2013;58(3):593–608. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2012.12.005.

3. Setiawan V.W., Stram D.O., Porcel J., Lu S.C., Le Marchand L., Noureddin M. Prevalence of chronic liver disease and cirrhosis by underlying cause in understudied ethnic groups: The multiethnic cohort. Hepatology. 2016;64(6):1969–1977. https://doi.org/10.1002/hep.28677.

4. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Маев И.В., Трухманов А.С., Блинов Д.В., Пальгова Л.К. и др. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в Российской Федерации: результаты исследования DIREG 2. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2015;25(6):31–41. Режим доступа: http://old-gastro-j.ru/article/684-h2-rasprostranennost-nealkogolnoy-zhirovoy-bolezni-pecheni-u-patsientov-ambulatorno-polikliniche/show/full.

5. Маев И.В., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т., Кузнецова Е.И. Неалкогольная жировая болезнь печени. М.: Прима принт; 2017. 64 с. Режим доступа: https://docplayer.com/52977167-I-v-maev-d-n-andreev-d-t-dicheva-e-i-kuznecova-nealkogolnaya-zhirovaya-bolezn-pecheni-posobie-dlya-vrachey.html.

6. Маев И.В., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т., Кузнецова Е.И. Неалкогольная жировая болезнь печени с позиций современной медицины. М.: Прима Принт; 2020. 68 с. Режим доступа: http://www.mucofalk.ru/files/323051246c45514047bb54e62986bd4d1600950228.pdf.

7. Маев И.В., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т., Кузнецова Е.И. Алкогольная болезнь печени с позиций современной медицины. М.; 2017.

8. Маев И.В., Абдурахманов Д.Т., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т. Алкогольная болезнь печени: современное состояние проблемы. Терапевтический архив. 2014;86(4):108–116. Режим доступа: https://www.mediasphera.ru/issues/terapevticheskij-arkhiv/2014/4/030040-36602014419.

9. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н. Печень и билиарный тракт при метаболическом синдроме. М.: Прима Принт; 2020. 52 с. Режим доступа: http://zacofalk.ru/files/5e000ed38c4ad7b151f5545715a0b-c3c1640635183.pdf.

10. Zheng Z., Wang B. The Gut-Liver Axis in Health and Disease: The Role of Gut Microbiota-Derived Signals in Liver Injury and Regeneration. Front Immunol. 2021;12:775526. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.775526.

11. Albillos A., de Gottardi A., Rescigno M. The gut-liver axis in liver disease: Pathophysiological basis for therapy. J Hepatol. 2020;72(3):558–577. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2019.10.003.

12. Konturek P.C., Harsch I.A., Konturek K., Schink M., Konturek T., Neurath M.F., Zopf Y. Gut–Liver Axis: How Do Gut Bacteria Influence the Liver? Med Sci (Basel). 2018;6(3):79. https://doi.org/10.3390/medsci6030079.

13. Симаненков В.И., Маев И.В., Ткачева О.Н., Алексеенко С.А., Андреев Д.Н., Бордин Д.С. и др. Синдром повышенной эпителиальной проницаемости в клинической практике. Мультидисциплинарный национальный консенсус. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021;20(1):2758. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2021-2758.

14. Farré R., Vicario M. Abnormal Barrier Function in Gastrointestinal Disorders. Handb Exp Pharmacol. 2017;239:193–217. https://doi.org/10.1007/164_2016_107.

15. Bischoff S.C., Barbara G., Buurman W., Ockhuizen T., Schulzke J.D., Serino M. et al. Intestinal permeability – a new target for disease prevention and therapy. BMC Gastroenterol. 2014;14:189. https://doi.org/10.1186/s12876-014-0189-7.

16. Андреев Д.Н. Роль нарушения проницаемости слизистой оболочки кишечника в генезе функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта. Consilium Medicum. 2019;21(8):29–34. https://doi.org/10.26442/20751753.2019.8.190539.

17. Андреев Д.Н., Дичева Д.Т. Нарушение проницаемости слизистой оболочки кишечника как фактор этиопатогенеза функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта. Медицинский cовет. 2020;(5):87–95. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-5-87-95.

18. Bevins C.L., Salzman N.H. Paneth cells, antimicrobial peptides and maintenance of intestinal homeostasis. Nat Rev Microbiol. 2011;9(5):356–368. https://doi.org/10.1038/nrmicro2546.

19. van der Flier L.G., Clevers H. Stem cells, self-renewal, and differentiation in the intestinal epithelium. Annu Rev Physiol. 2009;71:241–260. https://doi.org/10.1146/annurev.physiol.010908.163145.

20. Zihni C., Mills C., Matter K., Balda M.S. Tight junctions: from simple barri ers to multifunctional molecular gates. Nat Rev Mol Cell Biol. 2016;17(9):564–580. https://doi.org/10.1038/nrm.2016.80.

21. Morris G., Berk M., Carvalho A.F., Caso J.R., Sanz Y., Maes M. The Role of Microbiota and Intestinal Permeability in the Pathophysiology of Autoimmune and Neuroimmune Processes with an Emphasis on Inflammatory Bowel Disease Type 1 Diabetes and Chronic Fatigue Syndrome. Curr Pharm Des. 2016;22(40):6058–6075. https://doi.org/10.2174/1381612822666160914182822.

22. Kerckhoffs A.P., Akkermans L.M., de Smet M.B., Besselink M.G., Hietbrink F., Bartelink I.H. et al. Intestinal permeability in irritable bowel syndrome patients: effects of NSAIDs. Dig Dis Sci. 2010;55(3):716–723. https://doi.org/10.1007/s10620-009-0765-9.

23. Hammer A.M., Morris N.L., Earley Z.M., Choudhry M.A. The First Line of Defense: The Effects of Alcohol on Post-Burn Intestinal Barrier, Immune Cells, and Microbiome. Alcohol Res. 2015;37(2):209–222. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26695746/.

24. Park M.Y., Kim M.Y., Seo Y.R., Kim J.S., Sung M.K. High-fat Diet Accelerates Intestinal Tumorigenesis Through Disrupting Intestinal Cell Membrane Integrity. J Cancer Prev. 2016;21(2):95–103. https://doi.org/10.15430/JCP.2016.21.2.95.

25. Park J.W., Kim S.-E., Lee N.Y., Kim J.H., Jung J.-H., Jang M.-K. et al. Role of Microbiota-Derived Metabolites in Alcoholic and Non-Alcoholic Fatty Liver Diseases. Int J Mol Sci. 2021;23(1):426. https://doi.org/10.3390/ijms23010426.

26. Maccioni L., Gao B., Leclercq S., Pirlot B., Horsmans Y., De Timary P. et al. Intestinal permeability, microbial translocation, changes in duodenal and fecal microbiota, and their associations with alcoholic liver disease progression in humans. Gut Microbes. 2020;12(1):1782157. https://doi.org/10.1080/19490976.2020.1782157.

27. Miele L., Valenza V., La Torre G., Montalto M., Cammarota G., Ricci R. et al. Increased intestinal permeability and tight junction alterations in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2009;49(6):1877–1887. https://doi.org/10.1002/hep.22848.

28. Luther J., Garber J.J., Khalili H., Dave M., Bale S.S., Jindal R. et al. Hepatic Injury in Nonalcoholic Steatohepatitis Contributes to Altered Intestinal Permeability. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2015;1(2):222–232. https://doi.org/10.1016/j.jcmgh.2015.01.001.

29. De Munck T.J.I., Xu P., Verwijs H.J.A., Masclee A.A.M., Jonkers D., Verbeek J., Koek G.H. Intestinal permeability in human nonalcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis. Liver Int. 2020;40(12):2906–2916. https://doi.org/10.1111/liv.14696.

30. Shah A., Shanahan E., Macdonald G.A., Fletcher L., Ghasemi P., Morrison M. et al. Systematic Review and Meta-Analysis: Prevalence of Small Intestinal Bacterial Overgrowth in Chronic Liver Disease. Semin Liver Dis. 2017;37(4):388–400. https://doi.org/10.1055/s-0037-1608832.

31. Wijarnpreecha K., Lou S., Watthanasuntorn K., Kroner P.T., Cheungpasitporn W., Lukens F.J. et al. Small intestinal bacterial over-growth and nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2020;32(5):601–608. https://doi.org/10.1097/MEG.0000000000001541.

32. Ghetti F.F., Oliveira D.G., de Oliveira J.M., Ferreira L.E.V.V.C., Cesar D.E., Moreira A.P.B. Influence of gut microbiota on the development and progression of nonalcoholic steatohepatitis. Eur J Nutr. 2018;57(3):861–876. https://doi.org/10.1007/s00394-017-1524-x.

33. Bull-Otterson L., Feng W., Kirpich I., Wang Y., Qin X., Liu Y. et al. Metagenomic analyses of alcohol induced pathogenic alterations in the intestinal microbiome and the effect of Lactobacillus rhamnosus GG treatment. PLoS One. 2013;8(1):e53028. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0053028.

34. Bull-Otterson L., Feng W., Kirpich I., Wang Y., Qin X., Liu Y. et al. Metagenomic analyses of alcohol induced pathogenic alterations in the intestinal microbiome and the effect of Lactobacillus rhamnosus GG treatment. PLoS ONE. 2013;8(1):e53028. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0053028.

35. Маев И.В., Андреев Д.Н. Неалкогольная жировая болезнь печени: механизмы развития, клинические формы и медикаментозная коррекция. Consilium Medicum. Гастроэнтерология (Прил.) 2012;(2):36–39. Режим доступа: https://omnidoctor.ru/upload/iblock/b43/b436673f255d-447712c327e8c2f0bd69.pdf.

36. Маев И.В., Андреев Д.Н., Кучерявый Ю.А., Умярова Р.М. Метаболически ассоциированная жировая болезнь печени. М.; 2021.

37. Leech B., Schloss J., Steel A. Treatment Interventions for the Management of Intestinal Permeability: A Cross-Sectional Survey of Complementary and Integrative Medicine Practitioners. J Altern Complement Med. 2019;25(6):623–636. https://doi.org/10.1089/acm.2018.0374.

38. Leech B., McIntyre E., Steel A., Sibbritt D. Risk factors associated with intestinal permeability in an adult population: A systematic review. Int J Clin Pract. 2019;73(10):e13385. https://doi.org/10.1111/ijcp.13385.

39. Панфилова В.Н., Таранушенко Т.Е. Применение энтеросорбентов в клинической практике. Педиатрическая фармакология. 2012;9(6):34–39. https://doi.org/10.15690/pf.v9i6.516.

40. Снарская Е.С. Лактофильтрум в терапии атопического дерматита. Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. 2011;2(15):19–22. Режим доступа: https://medi.ru/info/2842.

41. Круглова Л.С., Петрий М.Н., Генслер Е.М. Микробиота кишечника: роль в развитии атопического дерматита и методы терапии при ее нарушении. Медицинский алфавит. 2020;(6):22–27. https://doi.org/10.33667/2078-5631-2020-6-22-27.

42. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Жаркова М.С., Жигалова С.Б., Киценко Е.А., Манукьян Г.В., Тихонов И.Н. Клинические рекомендации: Фиброз и цирроз печени. М.; 2021. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/715_1#doc_a1.

43. Luo M., Li L., Lu C.-Z., Cao W.K. Clinical efficacy and safety of lactulose for minimal hepatic encephalopathy: a meta-analysis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2011;23(12):1250–1257. https://doi.org/10.1097/MEG.0b013e32834d1938.

44. Янкова В.Г., Удянская И.Л., Григорьева С.В., Грибанова С.В., Слонская Т.К., Жукова А.А. и др. Исследование бинарной активности лекарственного препарата Лактофильтрум®. Вопросы практической педиатрии. 2020;15(5):110–117. https://doi.org/10.20953/1817-7646-2020-5-110-116.