Возможные направления клинического применения знаний о генетике сахарного диабета 2-го типа

Сахарный диабет 2-го типа (СД2) является полигенным заболеванием, для развития которого необходимо взаимодействие наследственной предрасположенности и факторов внешней среды. В большинстве случаев предрасположенность к развитию СД2 связана с наследованием определенных аллелей «здоровых» генов. На сегодняшний день описано более 100 полиморфных вариантов генов, повышающих риск развития СД2. Наиболее хорошо изученным является ряд генов, предрасполагающих к развитию β-клеточной дисфункции и инсулинорезистентности (ИР). Кроме того, предполагается участие в формировании генетической предрасположенности к развитию СД2 генов, влияющих на липидный обмен и пищевое поведение, а также генов, кодирующих некоторые цитокины. Данная статья посвящена обзору наиболее перспективных потенциальных направлений применения знаний о генетике СД2 в клинической практике для уточнения классификации и стратификации СД2 на подклассы, индивидуальной оценки риска развития СД2 и его осложнений, а также для прогнозирования эффективности назначаемой терапии. Прогностические модели риска развития СД2 на настоящий момент недостаточно точны для широкого применения в клинической практике, однако сейчас идет активная работа по повышению их точности и эффективности. В рамках настоящего обзора также затрагивается тема эндофенотипов метаболических заболеваний, которая предполагает наличие определенных патогенных общих звеньев патогенеза развития ИР, ожирения, СД2, сердечно-сосудистых заболеваний, неалкогольной жировой болезни печени  и хронической болезни почек, в основе которых лежат определенные полиморфные варианты генов. Новейшие исследования в области генетики СД2 открывают множество новых возможностей персонализированного подхода к ведению этого заболевания.

1. Носиков В.В. Рекомендации по оформлению статей по молекулярной генетике. Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2007;2(4):3–5. https://doi.org/10.14341/ket2007343-5.

2. Авзалетдинова Д.Ш., Моругова Т.В., Шарипова Л.Ф., Кочетова О.В. Ассоциация полиморфных локусов предрасположенности к сахарному диабету 2 типа в различных этнических группах Российской Федерации. Сахарный диабет. 2021;24(3):262–272. https://doi.org/10.14341/DM12531.

3. Бондарь И.А., Шабельникова О.Ю. Генетические основы сахарного диабета 2 типа. Сахарный диабет. 2013;16(4):11–16. https://doi.org/10.14341/DM2013411-16.

4. Oliynyk R.T. Future preventive gene therapy of polygenic diseases from a population genetics perspective. Int J Mol Sci. 2019;20(20):5013.https://doi.org/10.3390/ijms20205013.

5. Вахромеева К.А., Суплотова Л.А., Носиков В.В. Полиморфные генетические маркеры сахарного диабета 2 типа в русской популяции. Проблемы эндокринологии. 2016;62(5):10–11. https://doi.org/10.14341/probl201662510-11.

6. Sun X., Yu W., Hu C. Genetics of type 2 diabetes: insights into the pathogenesis and its clinical application. Biomed Res Int. 2014;2014:926713. https://doi.org/10.1155/2014/926713.

7. Аметов А.С., Камынина Л.Л., Ахмедова З.Г. Клинические аспекты генетики, нутриогенетики и фармакогенетики сахарного диабета 2-го типа. Терапевтический архив. 2015;(8):124–131. https://doi.org/10.17116/terarkh2015878124-131.

8. Billings L.K., Florez J.C. The genetics of type 2 diabetes: what have we learned from GWAS? Ann N Y Acad Sci. 2010;1212:59–77. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05838.x.

9. Коненков В.И., Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф., Климонтов В.В., Королев М.А., Фазуллина О.Н. и др. Ассоциации вариантов гена фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF) и генов цитокинов (IL-1B, IL-4, IL-6, IL-10, TNFA) с сахарным диабетом 2 типа у женщин. Сахарный диабет. 2012;15(3):4–10. https://doi.org/10.14341/2072-0351-6079.

10. Gusti A.M.T., Qusti S.Y., Bahijri S.M., Toraih E.A., Bokhari S., Attallah S.M. et al. Glutathione S-Transferase (GSTT1 rs17856199) and Nitric Oxide Synthase (NOS2 rs2297518) Genotype Combination as Potential Oxidative Stress-Related Molecular Markers for Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes Metab Syndr Obes. 2021;14:1385–1403. https://doi.org/10.2147/DMSO.S300525.

11. Осокина И.В., Платонов Ф.А. Изучение генетической предрасположенности к сахарному диабету 2 типа в якутской популяции. Евразийский союз ученых. 2018;4(49):53–57. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=35033816.

12. Бондарь И.А., Филипенко М.Л., Шабельникова О.Ю., Соколова Е.А. Ассоциация полиморфных маркеров rs7903146 гена TCF7L2 и rs1801282 гена PPARG (Pro12Ala) с сахарным диабетом 2 типа в Новосибирской области. Сахарный диабет. 2013;16(4):17–22. https://doi.org/10.14341/DM2013417-22.

13. Авзалетдинова Д.Ш., Шарипова Л.Ф., Кочетова О.В., Моргуева Т.В., Эрдман В.В., Сомова Р.Ш., Мустафина О.Е. Анализ ассоциаций полиморфного маркера rs7903146 гена TCF7L2 с сахарным диабетом 2 типа в татарской этнической группе, проживающей в Башкортостане. Сахарный диабет. 2016;19(2):119–124. https://doi.org/10.14341/DM2004138-45.

14. Валеева Ф.В., Киселева Т.А., Хасанова К.Б., Ахметов И.И., Валеева Е.В., Набиуллина Р.М. Анализ ассоциаций полиморфных маркеров гена TCF7L2 с сахарным диабетом 2-го типа у жителей Республики Татарстан. Медицинский альманах. 2017;6(51):126–129. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=3054806.

15. Назарова А.М., Шарафетдинов Х.Х., Плотникова О.А., Пилипенко В.В., Алексеева Р.И., Сорокина Е.Ю. Изучение полиморфного маркера rs266729 гена ADIPOQ у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в российской популяции. Вопросы диетологии. 2018;8(3):11–17. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=36709732.

16. Авзалетдинова Д.Ш., Шарипова Л.Ф., Кочетова О.В., Мустафина О.Е. Ассоциация аллелей гена адипонектина с сахарным диабетом 2-го типа у жителей Башкортостана. Проблемы эндокринологии. 2019;65(1):31–38. https://doi.org/10.14341/probl9426.

17. Kochetova O.V., Avzaletdinova D.S., Morugova T.V., Mustafina O.E. Chemokine Gene Polymorphisms Association with Increased Risk of Type 2 Diabetes Mellitus in Tatar Ethnic Group, Russia. Mol Biol Rep. 2019;46(1):887–896. https://doi.org/10.1007/s11033-018-4544-6.

18. Демидова Т.Ю., Зенина С.Г. Молекулярно-генетические особенности развития сахарного диабета и возможности персонализации терапии. Сахарный диабет. 2020;23(5):467–474. https://doi.org/10.14341/DM12486.

19. Kim D.S., Gloyn, A.L., Knowles J.W. Genetics of Type 2 Diabetes: Opportunities for Precision Medicine. J Am Coll Cardiol. 2021;78(5):496–512. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2021.03.346.

20. Uffelmann E., Huang Q.Q., Munung N.S., Vries J., Okada Y., Martin A.R. et al. Genome-wide association studies. Nat Rev Methods Primers. 2021;1:59. https://doi.org/10.1038/s43586-021-00056-9.

21. Redondo M.J., Hagopian W.A., Oram R., Steck A.K., Vehik K., Weedon M. et al. The clinical consequences of heterogeneity within and between different diabetes types. Diabetologia. 2020;63(10):2040–2048. https://doi.org/10.1007/s00125-020-05211-7.

22. Li L., Cheng W.-Y., Glicksberg B.S., Gottesman O., Tamler R., Chen R. et al. Identification of type 2 diabetes subgroups through topological analysis of patient similarity. Sci Transl Med. 2015;7(311):311ra174. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aaa9364.

23. Ahlqvist E., Storm P., Karajamaki A., Martinell M., Dorkhan M., Carlsson A. et al. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a data-driven cluster analysis of six variables. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(5):361–369. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(18)30051-2.

24. Zou X., Zhou X., Zhu Z., Ji L. Novel subgroups of patients with adult-onset diabetes in Chinese and US populations. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(1):9–11. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(18)30316-4.

25. Tanabe H., Saito H., Kudo A., Machii N., Hirai H., Maimaituxun G. et al. Factors Associated with Risk of Diabetic Complications in Novel ClusterBased Diabetes Subgroups: A Japanese Retrospective Cohort Study. J Clin Med. 2020;9(7):2083. https://doi.org/10.3390/jcm9072083.

26. Zaharia O.P., Strassburger K., Strom A., Bönhof G.J., Karusheva Y., Antoniou S. et al. Risk of diabetes-associated diseases in subgroups of patients with recent-onset diabetes: a 5-year follow-up study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(9):684–694. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(19)30187-1.

27. Dennis J.M., Shields B.M., Henley W.E., Jones A.G., Hattersley A.T. Disease progression and treatment response in data-driven subgroups of type 2 diabetes compared with models based on simple clinical features: an analysis using clinical trial data. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(6):442–451. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(19)30087-7.

28. Kahkoska A.R., Geybels M.S., Klein K.R., Kreiner F.F., Marx N., Nauck M.A. et al. Validation of distinct type 2 diabetes clusters and their association with diabetes complications in the DEVOTE, LEADER and SUSTAIN-6 cardiovascular outcomes trials. Diabetes Obes Metab. 2020;22(9):1537–1547. https://doi.org/10.1111/dom.14063.

29. Pigeyre M., Hess S., Gomez M.F., Asplund O., Groop L., Pare G., Gerstein H. Validation of the classification for type 2 diabetes into five subgroups: a report from the ORIGIN trial. Diabetologia. 2022;65:206–215. https://doi.org/10.1007/s00125-021-05567-4.

30. Wagner R., Heni M., Tabák A.G., Machann J., Schick F., Randrianarisoa E. et al. Pathophysiology-based subphenotyping of individuals at elevated risk for type 2 diabetes. Nat Med. 2021;27(1):49–57. https://doi.org/10.1038/s41591-020-1116-9.

31. Oyelade J., Isewon I., Oladipupo F., Aromolaran O., Uwoghiren E., Ameh F. et al. Clustering Algorithms: Their Application to Gene Expression Data. Bioinform Biol Insights. 2016;10:237–253. https://doi.org/10.4137/BBI.S38316.

32. Udler M.S., McCarthy M.I., Florez J.C., Mahajan A. Genetic Risk Scores for Diabetes Diagnosis and Precision Medicine. Endocrine Reviews. 2019;40(6):1500–1520. https://doi.org/10.1210/er.2019-00088.

33. Udler M.S., Kim J., von Grotthuss M., Bonàs-Guarch S., Cole J.B., Chiou J. et al. Type 2 diabetes genetic loci informed by multi-trait associations point to disease mechanisms and subtypes: a soft clustering analysis. PLOS Med. 2018;15(9):e1002654. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002654.

34. Mahajan A., Taliun D., Thurner M., Robertson N.R., Torres J.M., Rayner N.W. et al. Finemapping type 2 diabetes loci to single-variant resolution using high-density imputation and islet-specific epigenome maps. Nat Genet. 2018;50(11):1505–1513. https://doi.org/10.1038/s41588-018-0241-6.

35. Udler M.S. Type 2 Diabetes: Multiple Genes, Multiple Diseases. Curr Diab Rep. 2019;19:55. https://doi.org/10.1007/s11892-019-1169-7.

36. Talmud P.J., Hingorani A.D., Cooper J.A., Marmot M.G., Brunner E.J., Kumari M. et al. Utility of genetic and non-genetic risk factors in prediction of type 2 diabetes: Whitehall II prospective cohort study. BMJ. 2010;340:b4838. https://doi.org/10.1136/bmj.b4838.

37. Khera A.V., Chaffin M., Aragam K.G., Haas M.E., Roselli C., Choi S.H. et al. Genome-wide polygenic scores for common diseases identify individuals with risk equivalent to monogenic mutations. Nat Genet. 2018;50(9):1219–1224. https://doi.org/10.1038/s41588-018-0183-z.

38. Vujkovic M., Keaton J.M., Lynch J.A., Miller D.R., Zhou J., Tcheandjieu C. et al. Discovery of 318 new risk loci for type 2 diabetes and related vascular outcomes among 1.4 million participants in a multiancestry meta-analysis. Nat Genet. 2020;52(7):680–691. https://doi.org/10.1038/s41588-020-0637-y.

39. Li J.H., Szczerbinski L., Dawed A.Y., Kaur V., Todd J.N., Pearson E.R., Florez J.C. A polygenic score for type 2 diabetes risk is associated with both the acute and sustained response to sulfonylureas. Diabetes. 2021;70(1):293–300. https://doi.org/10.2337/db20-0530

40. Jiang G., Luk A.O., Tam C.H.T., Lau E.S., Ozaki R., Chow E.Y. et al. Obesity, clinical, and genetic predictors for glycemic progression in Chinese patients with type 2 diabetes: a cohort study using the Hong Kong Diabetes Register and Hong Kong Diabetes Biobank. PLOS Med. 2020;17(7):e1003209. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003209.

41. Wagner R., Jaghutriz B.A., Gerst F., Oquendo M.B., Machann J., Schick F. et al. Pancreatic steatosis associates with impaired insulin secretion in genetically predisposed individuals. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(11): 3518–3525. https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa435.

42. Srinivasan S., Jablonski K.A., Knowler W.C., Dagogo-Jack S., Kahn S.E., Boyko E.J. et al. A polygenic lipodystrophy genetic risk score characterizes risk independent of BMI in the Diabetes Prevention Program. J Endocr Soc. 2019;3(9):1663–1677. https://doi.org/10.1210/js.2019-00069.

43. Stettler C., Christ E., Diem P. (eds.) Novelties in Diabetes. Endocr Dev. Basel, Karger. 2016;31:I–VI. https://doi.org/10.1159/000441863.

44. Lyssenko V., Laakso M. Genetic Screening for the Risk of Type 2 Diabetes: worthless or valuable? Diabetes Care. 2013;36(Suppl. 2):S120–S126. https://doi.org/10.2337/dcS13-2009.

45. Billings L.K., Florez J.C. The genetics of type 2 diabetes: what have we learned from GWAS? Ann N Y Acad Sci. 2010;1212:59–77. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05838.x

46. Florez J.C., Jablonski K.A., Baylay N., Pollin T.I., de Bakker P.I.W., Shuldiner A.R. et al. TCF7L2 polymorphisms and progression to diabetes in the Diabetes Prevention Program. N Engl J Med. 2006;355(3):241–250. https://doi.org/10.1056/NEJMoa062418.

47. Grant R.W., Hivert M., Pandiscio J.C., Florez J.C., Nathan D.M., Meigs J.B. The clinical application of genetic testing in type 2 diabetes: a patient and physician survey. Diabetologia. 2009;52(11):2299–2305. https://doi.org/10.1007/s00125-009-1512-7.

48. Srinivasan S., Yee A.W., Giacomini K.M. Pharmacogenetics of Antidiabetic Drugs. Adv Pharmacol. 2018;83:361–389. https://doi.org/10.1016/bs.apha.2018.04.005.