Селективный активатор рецепторов витамина Д (парикальцитол) и его потенциальные преимущества у гемодиализных пациентов с вторичным гиперпаратиреозом

В настоящее время количество больных хронической болезнью почек (ХБП) ежегодно растет во всем мире, а вместе с этим увеличивается риск возникновения недостаточности или дефицита витамина Д и вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ). Изначально ВГПТ носит компенсаторный характер, но в конечном счете при отсутствии адекватного лечения происходит декомпенсация процесса в ответ на снижение почечной функции, биоактивации витамина Д, нарушения экскреции фосфатов и развитии гипокальциемии. ВГПТ характеризуется избыточной секрецией паратиреоидного гормона (ПТГ) и системным нарушением минерального и костного обмена. Поддержание уровней витамина Д и ПТГ в пределах целевых значений улучшает качество жизни пациентов, снижает частоту развития сердечно-сосудистых, костных и почечных осложнений. В связи с этим необходимы строгий контроль за показателями фосфорно-кальциевого обмена и своевременное лечение ВГПТ для снижения смертности в когорте диализных пациентов. По основным клиническим рекомендациям цели лечения ВГПТ у пациентов с ХБП направлены на предотвращение прогрессирования заболевания и подавление активности околощитовидных желез с помощью модуляции рецепторов к витамину Д и кальций-чувствительных рецепторов. Однако традиционные методы лечения имеют ряд ограничений, связанных с развитием гиперкальциемии и гиперфосфатемии при подавлении гиперсекреции ПТГ. Продемонстрировано, что терапия селективным активатором рецепторов витамина Д – парикальцитолом – эффективно ингибирует синтез ПТГ, таргетно влияя на рецепторы витамина Д в околощитовидных железах с минимальным влиянием на абсорбцию кальция и фосфора в кишечнике, на метаболизм костной ткани. Также применение парикальцитола ассоциировано с рядом преимуществ, выходящих за рамки ВГПТ, что связано с ингибированием синтеза ренина, снижением протеинурии, артериального давления, положительным влиянием на сердечно-сосудистую заболеваемость и выживаемость, что подкрепляется результатами большинства исследований, проведенных за последние десятилетия. Данная работа посвящена проблеме лечения ВГПТ у пациентов с ХБП на заместительной почечной терапии программным гемодиализом.

1. Егшатян Л.В. Неклассические эффекты витамина D. Ожирение и метаболизм. 2018;15(1):12–18. https://doi.org/10.14341/OMET2018112-18.

2. Parker J., Hashmi O., Dutton D., Mavrodaris A., Stranges S., Kandala N.-B. et al. Levels of vitamin D and cardiometabolic disorders: systematic review and meta-analysis. Maturitas. 2010;65(3):225–236. https://doi.org/.10.1016/j.maturitas.2009.12.013.

3. Qu Y., Wu Y., Jiang H. Research progress in the pharmacological actions of the multiple effects and selectivity of the vitamin D analogue paricalcitol: a narrative review. Ann Palliat Med. 2021;10(10):11177–11190. https://doi.org/10.21037/apm-21-2249.

4. Silva M.I.B., Cavalieri V.V., Lemos C.C.S., Klein M.R.S.T., Bregman R. Body adiposity predictors of vitamin D status in nondialyzed patients with chronic kidney disease: A cross-sectional analysis in a tropical climate city. Nutrition. 2017;33:240–247. https://doi.org/10.1016/j.nut.2016.06.012.

5. Ye J.J., Zhou T.-B., Zhang Y.F., Wang Q., Su Y.-Y., Tang J.-M., Li H.-Y. Levels of vitamin D receptor and CYP24A1 in patients with end-stage renal disease. Afr Health Sci. 2016;16(2):462–467. https://doi.org/10.4314/ahs.v16i2.14.

6. Mehrotra R., Kermah D.A., Salusky I.B., Wolf M.S., Thadhani R.I., Chiu Y.-W. et al. Chronic kidney disease, hypovitaminosis D, and mortality in the United States. Kidney Int. 2009;76(9):977–983. https://doi.org/10.1038/ki.2009.288.

7. Аляев Ю.Г., Егшатян Л.В, Рапопорт Л.М., Ларцова Е.В. Гормональнометаболические нарушения как системный фактор формирования мочевых камней. Урология. 2014;(5):35–39. Режим доступа: https://urologyjournal.ru/ru/archive/article/30321.

8. Drüeke T.B. Cell biology of parathyroid gland hyperplasia in chronic renal failure. J Am Soc Nephrol. 2000;11(6):1141–1152. https://doi.org/10.1681/ASN.V1161141.

9. Kumar R., Thompson J.R. The regulation of parathyroid hormone secretion and synthesis. J Am Soc Nephrol. 2011;22(2):216–224. https://doi.org/10.1681/ASN.2010020186.

10. Jiang Y., Wang M. Overexpression of parathyroid pituitary-specific transcription factor (Pit)-1 in hyperphosphatemia-induced hyperparathyroidism of chronic renal failure rats. Chin Med J (Engl). 2010;123(12):1566–1570. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20819513/.

11. Rodriguez M., Nemeth E., Martin D. The calcium-sensing receptor: a key factor in the pathogenesis of secondary hyperparathyroidism. Am J Physiol Renal Physiol. 2005;288(2):253–264. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00302.2004.

12. Andress D.L. Vitamin D treatment in chronic kidney disease. Semin Dial. 2005;18(4):315–221. https://doi.org/10.1111/j.1525-139X.2005.18408.x.

13. Autier P., Gandini S. Vitamin D supplementation and total mortality: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2007;167(16):1730–1737. https://doi.org/10.1001/archinte.167.16.1730.

14. Yildiz A., Memisoglu E., Oflaz H., Yazici H., Pusuroglu H., Akkaya V. et al. Atherosclerosis and vascular calcification are independent predictors of left ventricular hypertrophy in chronic haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2005;20(4):760–767. https://doi.org/10.1093/ndt/gfh611.

15. Волгина Г.В., Михайлова Н.А. Двадцать лет применения парикальцитола в нефрологической практике: доказанные преимущества. Эффективная фармакотерапия. 2021;17(3):48–56. https://doi.org/10.33978/2307-3586-2021-17-3-48-56.

16. Brown A.J., Finch J., Takahashi F., Slatopolsky E. Calcemic activity of 19-Nor-1,25(OH)(2) D(2) decreases with duration of treatment. J Am Soc Nephrol. 2000;11(11):2088–2094. https://doi.org/10.1681/ASN.V11112088.

17. Brown A.J., Finch J., Slatopolsky E.J. Differential effects of 19-nor-1,25-dihydroxyvitamin D(2) and 1,25-dihydroxyvitamin D(3) on intestinal calcium and phosphate transport. J Lab Clin Med. 2002;139(5):279–284. https://doi.org/10.1067/mlc.2002.122819.

18. Lund R.J., Andress D.L., Amdahl M., Williams L.A., Heaney R.P. Differential effects of paricalcitol and calcitriol on intestinal calcium absorption in hemodialysis patients. Am J Nephrol. 2010;31(2):165–170. https://doi.org/10.1159/000266204.

19. Goodman W.G., Goldin J., Kuizon B.D., Yoon C., Gales B., Sider D. et al. Coronary-artery calcification in young adults with end-stage renal disease who are undergoing dialysis. N Engl J Med. 2000;342(20):1478–1483. https://doi.org/10.1056/NEJM200005183422003.

20. Li X., Speer M.Y., Yang H., Bergen J., Giachelli C.M. Vitamin D receptor activators induce an anticalcific paracrine program in macrophages: requirement of osteopontin. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010;30(2):321–326. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.109.196576.

21. Li Y.C., Kong J., Wei M., Chen Z.-F., Liu S.Q., Cao L.-P. 1,25-Dihydroxyvitamin D(3) is a negative endocrine regulator of the renin-angiotensin system. J Clin Invest. 2002;110(2):229–238. https://doi.org/10.1172/JCI15219.

22. Cardús A., Gallego C., Muray S., Marco M.P., Parisi E., Aldea M., Fernández E. Differential effect of vitamin D analogues on the proliferation of vascular smooth muscle cells. Nefrologia. 2003;23 Suppl 2:117–121. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12778867/.

23. Coyne D.W., Grieff M., Ahya S.N., Giles K., Norwood K., Slatopolsky E. Differential effects of acute administration of 19-Nor-1,25-dihydroxyvitamin D2 and 1,25-dihydroxy-vitamin D3 on serum calcium and phosphorus in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis. 2002;40(6):1283–1288. https://doi.org/10.1053/ajkd.2002.36899.

24. Negrea L. Active vitamin D in chronic kidney disease: getting right back where we started from? Kidney Dis (Basel). 2019;5(2):59–68. https://doi.org/10.1159/000495138.

25. Wang T.N., Xu B., Jia F.Y., Zhang H.T., Gong D.H., Liu Z.H. Treatment of secondary hyperparathyroidism in hemodilysis patients by paricalcitol with a medium initial dosage: a prospective observational study. Chi J Nephr Dial Transpl. 2015;24(1):1–5. Available at: http://www.njcndt.com/EN/Y2015/V24/I1/1.

26. Chen X., Zhao F., Pan W.-J., Di J.-M., Xie W.-N., Yuan L., Liu Z. Paricalcitol in hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism and its potential benefits. World J Clin Cases. 2021;9(33):10172–10179. https://doi.org/10.12998/wjcc.v9.i33.10172.

27. Cozzolino M., Brancaccio D., Cannella G., Messa P., Gesualdo L., Marangella M. et al. VDRA therapy is associated with improved survival in dialysis patients with serum intact PTH ≤ 150 pg/mL: results of the Italian FARO Survey. Nephrol Dial Transplant. 2012;27(9):3588–3594. https://doi.org/10.1093/ndt/gfs108.

28. Teng M., Wolf M., Lowrie E., Ofsthun N., Lazarus J.M., Thadhani R. Survival of patients undergoing hemodialysis with paricalcitol or calcitriol therapy. N Engl J Med. 2003;349(5):446–456. https://doi.org/10.1056/NEJMoa022536.

29. Tentori F., Hunt W.C., Stidley C.A., Rohrscheib M.R., Bedrick E.J., Meyer K.B. et al. Medical Directors of Dialysis Clinic Inc. Mortality risk among hemodialysis patients receiving different vitamin D analogs. Kidney Int. 2006;70(10):1858–1865. https://doi.org/10.1038/sj.ki.5001868.

30. Marx S. E., Frye C., Khan S., Harshaw Q., Audhya P., Deering K., Sterz R. 186: Comparative Efectiveness of Paricalcitol Versus Calcitriol Treatment in Chronic Kidney Disease [CKD] Patients With Secondary Hyperparathyroidism [SHPT]. Am J Kidney Dis. 2010;55(4):B78. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2010.02.193.

31. Liu Y., Liu L.-Y., Jia Y., Wu M.-Y., Sun Y.-Y., Ma F.-Z. Efficacy and safety of paricalcitol in patients undergoing hemodialysis: a meta-analysis. Drug Des Devel Ther. 2019;13:999–1009. https://doi.org/10.2147/DDDT.S176257.

32. Geng X., Shi E., Wang S., Song Y. A comparative analysis of the efficacy and safety of paricalcitol versus other vitamin D receptor activators in patients undergoing hemodialysis: A systematic review and meta-analysis of 15 randomized controlled trials. PLоS ONE. 2020;15(5):e0233705. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0233705.

33. Sprague S.M., Llach F., Amdahl M., Taccetta C., Batlle D. Paricalcitol versus calcitriol in the treatment of secondary hyperparathyroidism. Kidney Int. 2003;63(4):1483–1490. https://doi.org/10.1046/j.1523-1755.2003.00878.x.

34. Tonbul H.Z., Solak Y., Atalay H., Turkmen K., Altintepe L. Efficacy and tolerability of intravenous paricalcitol in calcitriol-resistant hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism: 12-month prospective study. Ren Fail. 2012;34(3):297–303. https://doi.org/10.3109/0886022X.2011.647298.

35. Zheng J.-Q., Hou Y.-C., Zheng C.-M., Lu C.-L., Liu W.-C., Wu C.-C. et al. Cholecalciferol Additively Reduces Serum Parathyroid Hormone and Increases Vitamin D and Cathelicidin Levels in Paricalcitol-Treated Secondary Hyperparathyroid Hemodialysis Patients. Nutrients. 2016;8(11):708. https://doi.org/10.3390/nu8110708.

36. Coyne D., Acharya M., Qiu P., Abboud H., Batlle D., Rosansky S. et al. Paricalcitol capsule for the treatment of secondary hyperparathyroidism in stages 3 and 4 CKD. Am J Kidney Dis. 2006;47(2):263–276. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2005.10.007.

37. Егшатян Л.В., Мокрышева Н.Г. Эффективность нативных препаратов витамина D и селективного агониста рецепторов витамина D в коррекции вторичного гиперпаратиреоза у пациентов с хронической болезнью почек. Остеопороз и остеопатии. 2018;21(2):12–22. https://doi.org/10.14341/osteo9879.

38. Qu Y., Wu Y., Jiang H. Research progress in the pharmacological actions of the multiple effects and selectivity of the vitamin D analogue parical- citol: a narrative review. Ann Palliat Med. 2021;10(10):11177–11190. https://doi.org/10.21037/apm-21-2249.

39. Goetz R., Nakada Y., Hu M.C., Kurosu H., Wang L., Nakatani T. et al. Isolated C-terminal tail of FGF23 alleviates hypophosphatemia by inhibiting FGF23-FGFR-Klotho complex formation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(1):407–412. https://doi.org/10.1073/pnas.0902006107.

40. Kurosu H., Ogawa Y., Miyoshi M., Yamamoto M., Nandi A., Rosenblatt K.P. et al. Regulation of fibroblast growth factor-23 signaling by klotho. J Biol Chem. 2006;281(10):6120–6123. https://doi.org/10.1074/jbc.C500457200.

41. Hu M.C., Shi M., Zhang J., Pastor J., Nakatani T., Lanske B. et al. Klotho: a novel phosphaturic substance acting as an autocrine enzyme in the renal proximal tubule. FASEB J. 2010;24(9):3438–3450. https://doi.org/10.1096/fj.10-154765.

42. Ben-Dov I.Z., Galitzer H., Lavi-Moshayoff V., Goetz R., Kuro-o M., Mohammadi M. et al. The parathyroid is a target organ for FGF23 in rats. J Clin Invest. 2007;117(12):4003–4008. https://doi.org/10.1172/JCI32409.

43. Lim K., Lu T.-S., Molostvov G., Lee C., Lam F.T., Zehnder D., Hsiao L.-L. Vascular Klotho deficiency potentiates the development of human artery calcification and mediates resistance to fibroblast growth factor 23. Circulation. 2012;125(18):2243–2255. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.111.053405.

44. Sakan H., Nakatani K., Asai O., Imura A., Tanaka T., Yoshimoto S. et al. Reduced renal α-Klotho expression in CKD patients and its effect on renal phosphate handling and vitamin D metabolism. PLоS ONE. 2014;9(1):e86301. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0086301.

45. Kuro-o M. Klotho in chronic kidney disease – what’s new? Nephrol Dial Transplant. 2009;24(6):1705–1708. https://doi.org/10.1093/ndt/gfp069.

46. Jean G., Terrat J.-C., Vanel T., Hurot J.-M., Lorriaux C., Mayor B., Chazot C. High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2009;24(9):2792–2796. https://doi.org/10.1093/ndt/gfp191.

47. Nishi H., Nii-Kono T., Nakanishi S., Yamazaki Y., Yamashita T., Fukumoto S. et al. Intravenous calcitriol therapy increases serum concentrations of fibroblast growth factor-23 in dialysis patients with secondary hyperparathyroidism. Nephron Clin Pract. 2005;101(2):c94–c9. https://doi.org/10.1159/000086347.

48. Wesseling-Perry K., Pereira R.C., Wang H., Elashoff R.M., Sahney S., Gales B. et al. Relationship between plasma fibroblast growth factor-23 concentration and bone mineralization in children with renal failure on peritoneal dialysis. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(2):511–517. https://doi.org/10.1210/jc.2008-0326.

49. Hansen D., Rasmussen K., Pedersen S.M., Rasmussen L.M., Brandi L. Changes in fibroblast growth factor 23 during treatment of secondary hyperparathyroidism with alfacalcidol or paricalcitol. Nephrol Dial Transplant. 2012;27(6):2263–2269. https://doi.org/10.1093/ndt/gfr668.

50. Forster R.E., Jurutka P.W., Hsieh J.-C., Haussler C.A., Lowmiller C.L., Kaneko I. et al. Vitamin D receptor controls expression of the anti-aging klotho gene in mouse and human renal cells. Biochem Biophys Res Commun. 2011;414(3):557–562. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2011.09.117.

51. Ritter C.S., Zhang S., Delmez J., Finch J.L., Slatopolsky E. Differential expression and regulation of Klotho by paricalcitol in the kidney, parathyroid, and aorta of uremic rats. Kidney Int. 2015;87(6):1141–1152. https://doi.org/10.1038/ki.2015.22.

52. Donate-Correa J., Henríquez-Palop F., Martín-Núñez E., Pérez-Delgado N., Muros-de-Fuentes M., Mora-Fernández C., Navarro-González J.F. Effect of Paricalcitol on FGF-23 and Klotho in Kidney Transplant Recipients. Transplantation. 2016;100(11):2432–2438. https://doi.org/10.1097/TP.0000000000001339.

53. Yoon H.E., Ghee J.Y., Piao S., Song J.-H., Han D.H., Kim S. et al. Angiotensin II blockade upregulates the expression of Klotho, the anti-ageing gene, in an experimental model of chronic cyclosporine nephropathy. Nephrol Dial Transplant. 2011;26(3):800–813. https://doi.org/10.1093/ndt/gfq537.

54. Bergman P., Lindh A.U., Björkhem-Bergman L., Lindh J.D. Vitamin D and Respiratory Tract Infections: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. PLoS ONE. 2013;8(6):e65835. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0065835.

55. Carpagnano G.E., Di Lecce V., Quaranta V.N., Zito A., Buonamico E., Capozza E. et al. Vitamin D deficiency as a predictor of poor prognosis in patients with acute respiratory failure due to COVID-19. J Endocrinol Invest. 2021;44(4):765–771. https://doi.org/10.1007/s40618-020-01370-x.

56. Jimenez M.D.A., González-Parra E., Riera M., Bello A.R., López-Herradón A., Cao H. et al. Mortality in Hemodialysis Patients with COVID-19, the Effect of Paricalcitol or Calcimimetics. Nutrients. 2021;13(8):2559. https://doi.org/10.3390/nu13082559.

57. Бобкова И.Н., Ватазин А.В., Ветчинникова О.Н., Волгина Г.В., Голубев Р.В., Горелова Е.А. и др. Хроническая болезнь почек: клинические рекомендации. М.; 2021. 233 с. Режим доступа: https://rusnephrology.org/wp-content/uploads/2020/12/CKD_final.pdf

58. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Update Work Group. KDIGO 2017 Clinical Practice Guideline Update for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Kidney Int Suppl (2011). 2017;7(1):1–59. https://doi.org/10.1016/j.kisu.2017.04.001.

59. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2003;42(4 Suppl 3):S1–201. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14520607.

60. Guideline Working Group, Japanese Society for Dialysis Therapy. Clinical Practice Guideline for the Management of Secondary Hyperparathyroidism in Chronic Dialysis Patients. Ther Apher Dial. 2008;12(6):514–524. https://doi.org/10.1111/j.1744-9987.2008.00648.x.