Клиническое наблюдение успешного лечения блокатором рецепторов интерлейкина 6 системного варианта юношеского артрита, связанного с травмой позвоночника

В статье представлен клинический случай системного ювенильного идиопатического артрита (с-ЮИА) у ребенка 9 лет, начавшегося после травмы позвоночника. Отмечена значимость нарушений регуляции врожденной иммунной системы в патогенезе с-ЮИА, что позволяет отнести этот вариант заболевания к аутовоспалительным, а не к «классическим» аутоиммунным заболеваниям. Представлена ведущая роль интерлейкина 6 (ИЛ-6) в развитии внесуставных проявлений заболевания (лихорадка и тромбоцитоз, стимуляция продукции гепатоцитами острофазных белков воспаления, анемия, торможение выработки адренокортикотропного гормона и кортизола, продукция гормона роста и прокальцитонина, развитие амилоидоза), что свидетельствует о необходимости ингибирования активности ИЛ-6 при лечении системного варианта ювенильного ревматоидного артрита. Подчеркнута важность раннего начала терапии с позиции современного понимания патогенеза данного заболевания: применение новых биологических агентов, действие которых направлено на ИЛ-1 и ИЛ-6. Этот подход связан с недостаточной эффективностью таких лекарственных средств, как кортикостероиды, метотрексат, ингибиторы фактора некроза опухоли. Не менее важным является и тот факт, что применение указанных биологических агентов позволяет в значительной степени уменьшить воздействие кортикостероидов. Течение представленного заболевания вызывало определенные трудности в его диагностике и подборе терапии. Во многом это связано с тем, что патология крестцово-подвздошного сочленения крайне сложно диагностируется клинически. Воспалительный иммунный ответ, связанный с травмой, может сопровождаться выделением цитокинов, накоплением свободных радикалов и апоптозом, что указывает на необходимость исключения ювенильного спондилоартрита и других ювенильных артритов с целью назначения адекватной терапии. В данном случае попытка лечения сакроилеита как заболевания воспалительной природы не увенчалась успехом. Акцент на сохраняющиеся лихорадку, артралгии, анемию, лимфаденопатию, высокие значения острофазовых показателей на фоне курсов антибактериальной терапии позволил врачам хирургического отделения направить больного в специализированное детское ревматологическое отделение. Также отмечалась резистентность к глюкокортикоидам и ингибитору фактора некроза опухоли (этанерцепт). Описан успешный результат применения тоцилизумаба (блокатор рецепторов интерлейкина 6): купирование висцеральных проявлений, нормализация лабораторных показателей активности болезни, сохраняющихся в течение 1,5 лет.

1. Cassidy J.T., Petty R.E. Chronic arthritis in childhood. In: Cassidy J.T. Textbook of Pediatric Rheumatology. 6th ed. Philadelphia: W.B. Saunders; 2005. pp. 206-260. https://doi.org/10.1016/B978-1-4160-0246-8.50015-2.

2. Алексеева Е.И., Литвицкий П.Ф., Баранова A.A. (ред.) Ювенильный ревматоидный артрит: этиология, патогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения. М.: Веди; 2007. 360 c.

3. Алексеева Е.И., Ломакина О.Л., Валиева С.И., Бзарова Т.М. Обзор международных регистров пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом. Вопросы современной педиатрии. 2017;16(1):18-23. https://doi.org/10.15690/vsp.v16i1.1690.

4. Modesto C., Anton J., Rodriguez B., Bou R., Arnal C., Ros J. et al. Incidence and prevalence of juvenile idiopathic arthritis in Catalonia (Spain). Scand J Rheumatol. 2010;39(6):472-479. https://doi.org/10.3109/03009741003742722.

5. Haibel H., Rudwaleit M., Listing J., Heldmann F., Wong R.L., Kupper H. et al. Efficacy of adalimumab in the treatment of axial spondylarthritis without radiographically defined sacroiliitis: results of a twelve-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial followed by an open-label extension up to week fifty-two. Arthritis Rheum. 2008;58(7):1981-1991. https://doi.org/10.1002/art.23606.

6. Reiff А. Treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis with tocilizum-ab - the role of anti-interleukin-6 therapy after a decade of treatment. Biol Therapy. 2012;2(1):1. https://doi.org/10.1007/s13554-012-0001-6.

7. Veldhuis G.J., Willemse P.H., Sleijfer D.T., van der Graaf W.T., Groen H.J., Limburg P.C. et al. Toxicity and efficacy of escalating dosages of recombinant human interleukin-6 after chemotherapy in patients with breast cancer or non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 1995;13(10):2585-2593. https://doi.org/10.1200/JCO.1995.13.10.2585.

8. Rothwell N.J., Busbridge N.J., Lefeuvre R.A., Hardwick A.J., Gauldie J., Hopkins S.J. Interleukin-6 is a centrally acting endogenous pyrogen in the rat. Can J Physiol Pharmacol. 1991;69(10):1465-1469. https://doi.org/10.1139/y91-219.

9. Castell J.V., Gomez-Lechon MJ., David M., Hirano T., Kishimoto T., Heinrich P.C. Recombinant human interleukin-6 (IL-6/BSF-2/HSF) regulates the synthesis of acute phase proteins in human hepatocytes. FEBS Lett. 1988;232(2):347-350. https://doi.org/10.1016/0014-5793(88)80766-x.

10. Nemeth E., Rivera S., Gabayan V., Keller C., Taudorf S., Pedersen B.K., Ganz T. IL-6 mediates hypoferremia of inflammation by inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin. J Clin Invest. 2004;113(9):1271-1276. https://doi.org/10.1172/JCI20945.

11. Ikebuchi K., Wong G.G., Clark S.C., Ihle J.N., Hirai Y., Ogawa M. Interleukin-6 enhancement of interleukin-3-dependent proliferation of multipotential hemopoietic progenitors. Proc Natl Acad Sci USA. 1987;84(24):9035-9039. https://doi.org/10.1073/pnas.84.24.9035.

12. Kimura H., Ishibashi T., Uchida T., Maruyama Y., Friese P., Burstein S.A. Interleukin 6 is a differentiation factor for human megakaryocytes in vitro. Eur J Immunol. 1990;20(9):1927-1931. https://doi.org/10.1002/eji.1830200909.

13. Tsigos C., Papanicolaou D.A., Defensor R., Mitsiadis C.S., Kyrou I., Chrousos G.P. Dose effects of recombinant human interleukin-6 on pituitary hormone secretion and energy expenditure. Neuroendocrinology. 1997;66(1):54-62. https://doi.org/10.1159/000127219.

14. Heliovaara M.K., Teppo A.-M., Karonen S.L., Tuominen J.A., Ebeling P. Plasma IL-6 concentration is inversely related to insulin sensitivity, and acutephase proteins associate with glucose and lipid metabolism in healthy subjects. Diabetes Obes Metab. 2005;7(6):729-736. https://doi.org/10.1111/j.1463-1326.2004.00463.x.

15. Cutolo M., Straub R.H. Circadian rhythms in arthritis: hormonal effects on the immune/inflammatory reaction. Autoimmun Rev. 2008;7(3):223-228. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2007.11.019.

16. Emery P., Sebba A., Huizinga T.W.J. Biologic and oral disease-modifying antirheumatic drug monotherapy in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2013;72(12):1897-1904. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2013-203485.

17. Brunner H.I., Ruperto N., Zuber Z., Keane C., Harari O., Kenwright A. et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis: results from a phase 3, randomised, doubleblind withdrawal trial. Ann Rheum Dis. 2015;74(6):1110-1117. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2014-205351.

18. Никишина И.П., Каледа М.И. Современная фармакотерапия системного ювенильного артрита. Научно- практическая ревматология. 2015;53(1):84-93. https://doi.org/10.14412/1995-4484-2015-84-93.

19. Карпенко А.А. Роль ранней лучевой диагностики сакроилеитов у детей при синдроме артрита. Лучевая диагностика и терапия. 2017;(2):13-19. Режим доступа: https://radiag.bmoc-spb.ru/jour/article/view/212/0.

20. Жолобова Е.С., Лоскутова О.Ю., Галстян Л.А., Серая В.А., Николаев М.Н., Афонина Е.Ю. и др. Оценка эффективности и безопасности генноинженерных биологических препаратов (инфликсимаба, этанерцепта, абатацепта) у детей. Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. 2017;96(3):79-85. https://doi.org/10.24110/0031-403X-2017-96-3-79-85.

21. Санталова Г.В., Бородулина Е.А., Бородулин Б.Е., Кудлай Д.А., Ураксина М.В., Амосова Е.А. Сложности подбора терапии у пациента с тяжелым течением пауциартикулярного варианта юношеского артрита, ассоциированного с HLA-B27 антигеном. Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. 2020;99(5):244-249. Режим доступа: https://pediatriajournal.ru/archive?show=378&section=6036.

22. Beukelman T., Patkar N.M., Saag K.G., Tolleson-Rinehart S., Cron R.Q., DeWitt E.M. et al. 2011 American College of Rheumatology recommendations for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: initiation and safety monitoring of therapeutic agents for the treatment of arthritis and systemic features. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011;63(4):465-482. https://doi.org/10.1002/acr.20460.

23. Lovell D.J., Reiff A., Ilowite N.T., Wallace C.A., Chon Y., Lin S.L. et al. Safety and efficacy of up to eight years of continuous etanercept therapy in patients with juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2008;58(5):1496-1504. https://doi.org/10.1002/art.23427.

24. Avau A., Put K., Wouters C.H., Matthys P. Cytokine balance and cytokine-driven natural killer cell dysfunction in systemic juvenile idiopathic arthritis. Cytokine Growth Factor Rev. 2015;26(1):35-45. https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2014.05.005.

25. Heinrich P.C., Behrmann I., Haan S., Hermanns H.M., Muller-Newen G., Schaper F. Principles of interleukin (IL)-6-type cytokine signalling and its regulation. Biochem J. 2003;374(1):1-20. https://doi.org/10.1042/BJ20030407.

26. Rose-John S. Interleukin-6 Family Cytokines. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2018;10(2):a028415. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a028415.

27. Панкратов А.С., Ардатов С.В., Огурцов Д.А., Ким Ю.Д., Шитиков Д.С., Шитиков Д.С. Новый подход к решению проблемы комплексного регионарного болевого синдрома. Наука и инновации в медицине. 2017;2(3):32-38. https://doi.org/10.35693/2500-1388-2017-0-3-32-38.

28. Nishimoto N., Kishimoto T. Humanized antihuman IL-6 receptor antibody, tocilizumab. Handb Exp Pharmacol. 2008;(181):151-160. https://doi.org/10.1007/978-3-540-73259-4_7.

29. Schoels M.M., van der Heijde D., Breedveld F.C., Burmester G.R., Dougados M., Emery P. et al. Blocking the effects of interleukin-6 in rheumatoid arthritis and other inflammatory rheumatic diseases: systematic literature review and meta-analysis informing a consensus statement Ann Rheum Dis. 2013;72(4):583-589. https://doi.org/10.1136/annrheum-dis-2012-202470.