Бактериофаги в терапии и профилактике атопического дерматита и дерматозов, осложненных вторичной бактериальной инфекцией

Бактериофаги – большая группа вирусов, способных избирательно воздействовать на бактерии. Бактериофаги и их способность регулировать рост и  активность патогенной микрофлоры были обнаружены учеными в  начале ХХ  в. Дальнейшие исследования особенностей бактериофагов привели к построению современной концепции активности вирусов и в значительной степени легли в основу молекулярной генетики и биологии. На сегодняшний день известно более 6 000 видов фагов, которые распространены повсеместно, однако обязательным условием для их существования является наличие бактериальной клетки-хозяина, белки и энергоресурсы которой служат основой для дальнейшей репликации вируса. Способность бактериофагов избирательно разрушать бактериальную клетку-хозяина имеет особое значение для терапии и профилактики дерматозов с  потенциальным присоединением вторичной бактериальной инфекции или патогенетически отягощенной активностью бактериальной флоры. Среди подобных дерматозов атопический дерматит, акне, экзема, псориаз, пиодермии. В  статье освещены основные преимущества и  особенности бактериофагов, приведены данные некоторых доступных на сегодняшний день исследований, посвященных применению фагов в дерматовенерологии. С целью клинической иллюстрации возможности применения бактериофагов в дерматологии приведен пример успешного купирования обострения IgE-независимого атопического дерматита с высоким риском развития бактериальных осложнений у ребенка 8 лет. В качестве дополнительной к рекомендованной стандартной наружной противовоспалительной терапии в данной случае назначался гель для наружного применения на основе комплекса из более чем 70 вирулентных бактериофагов, способных подавлять рост актуальных штаммов бактерий, среди которых Staphylococcus spp., в т. ч. S. aureus, Streptococcus spp., в т. ч. S. pyogenes, Cutibacterium acnes и др. Спектр применения бактериофагов в дерматовенерологии может быть расширен ввиду постоянного роста антибиотикорезистентности. Использование бактериофагов в рутинной дерматологической практике требует дальнейших клинических испытаний. 

1. Chen Y.E., Fischbach M.A., Belkaid Y. Skin microbiota-host interactions. Nature. 2018;24;553(7689):427–436. https://doi.org/10.1038/nature25177.

2. Totté J.E., van der Feltz W.T., Hennekam M., van Belkum A., van Zuuren E.J., Pasmans S.G. Prevalence and odds of Staphylococcus aureus carriage in atopic dermatitis: a systematic review and meta-analysis. Br J Dermatol. 2016;175(4):687–695. https://doi.org/10.1111/bjd.14566.

3. Byrd A.L., Deming C., Cassidy S.K.B., Harrison O.J., Ng W.I., Conlan S., NISC Comparative Sequencing Program, Belkaid Y., Segre J.A., Kong H.H. Staphylococcus aureus and Staphylococcus epidermidis strain diversity underlying pediatric atopic dermatitis. Sci Transl Med. 2017;9(397):eaal4651. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aal465.

4. Huang J.T., Abrams M., Tlougan B., Rademaker A., Paller A.S. Treatment of Staphylococcus aureus colonization in atopic dermatitis decreases disease severity. Pediatrics. 2009;123(5):e808-e814. https://doi.org/10.1542/peds.2008-2217.

5. Kobayashi T., Glatz M., Horiuchi K., Kawasaki H., Haruhiko Akiyama D.H., Kong H.H. et al. Dysbiosis and Staphylococcus aureus colonization drives inflammation in atopic dermatitis. Immunity. 2015;42(4):756–766. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2015.03.014.

6. Leyden J.J., Marples R.R., Kligman A.M. Staphylococcus aureus in the lesions of atopic dermatitis. Br J Dermatol. 1974;90(5):525–530. https://doi.org/10.1111/j.1365-2133.1974.tb06447.x.

7. Kwon S., Choi J.Y., Shin J.W., Huh C.H., Park C., Du M.H. et al. Changes in lesional and non-lesional skin microbiome during treatment of atopic dermatitis. Acta Derm Venereol. 2019;99:284–290. https://doi.org/10.2340/00015555-3089.

8. Kong H.H., Oh J., Deming C., Conlan S., Grice E.A., Beatson M.A. et al. Temporal shifts in the skin microbiome associated with disease flares and treatment in children with atopic dermatitis. Genome Res. 2012;22(5):850–859. https://doi.org/10.1101/gr.131029.111.

9. Otto M. Basis of virulence in community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Annu Rev Microbiol. 2010;64:143–162. https://doi.org/10.1146/annurev.micro.112408.134309.

10. Sonesson A., Przybyszewska K., Eriksson S., Mörgelin M., Kjellström S., Davies J. et al. Identification of bacterial biofilm and the Staphylococcus aureus derived protease, staphopain, on the skin surface of patients with atopic dermatitis. Sci Rep. 2017;7(1):8689. https://doi.org/10.1038/s41598-017-08046-2.

11. Chen C., Krishnan V., Macon K., Manne K., Narayana S.V., Schneewind O. Secreted proteases control autolysin-mediated biofilm growth of Staphylococcus aureus. J Biol Chem. 2013;288(41):29440–29452. https://doi.org/10.1074/jbc.M113.502039.

12. Thurlow L.R., Joshi G.S., Clark J.R., Spontak J.S., Neely C.J., Maile R. et al. Functional modularity of the arginine catabolic mobile element contributes to the success of USA300 methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Cell Host Microbe. 2013;13(1):100–107. https://doi.org/10.1016/j.chom.2012.11.012.

13. Domingo-Calap P., Delgado-Martínez J. Bacteriophages: Protagonists of a Post-Antibiotic Era. Antibiotics (Basel). 2018;7(3):66. https://doi.org/10.3390/antibiotics7030066.

14. Ильина Т.С., Толордава Э.Р., Романова Ю.М. Взгляд на фаготерапию через 100 лет после открытия бактериофагов. Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 2019;37(3):103–112. https://doi.org/10.17116/molgen201937031103b.

15. Monteiro R., Pires D.P., Costa A.R., Azeredo J. Phage Therapy: Going Temperate? Trends Microbiol. 2019;27(4):368-378. https://doi.org/10.1016/j.tim.2018.10.008

16. Pirnay J.P., Blasdel B.G., Bretaudeau L., Buckling A., Chanishvili N., Clark J.R. et al. Quality and safety requirements for sustainable phage therapy products. Pharm Res. 2015;32(7):2173–2179. https://doi.org/10.1007/s11095-014-1617-7.

17. Wittebole X., De Roock S., Opal S.M. A historical overview of bacteriophage therapy as an alternative to antibiotics for the treatment of bacterial pathogens. Virulence. 2014;5(1):226–235. https://doi.org/10.4161/viru.25991.

18. Chanishvili N. Phage therapy-history from Twort and d’Herelle through Soviet experience to current approaches. Adv Virus Res. 2012;83:3–40. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-394438-2.00001-3.

19. Murugaiyan J., Kumar P.A., Rao G.S., Iskandar K., Hawser S., Hays J.P. et al. Progress in Alternative Strategies to Combat Antimicrobial Resistance: Focus on Antibiotics. Antibiotics (Basel). 2022;11(2):200. https://doi.org/10.3390/antibiotics11020200.

20. Ofir G., Sorek R. Contemporary Phage Biology: From Classic Models to New Insights. Cell. 2018;172(6):1260–1270. https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.10.045.

21. Kortright K.E., Chan B.K., Koff J.L., Turner P.E. Phage Therapy: A Renewed Approach to Combat Antibiotic-Resistant Bacteria. Cell Host Microbe. 2019;25(2):219–232. https://doi.org/10.1016/j.chom.2019.01.014.

22. Nilsson A.S. Phage therapy – constraints and possibilities. Ups J Med Sci. 2014;119(2):192–198. https://doi.org/10.3109/03009734.2014.902878.

23. Parasion S., Kwiatek M., Gryko R., Mizak L., Malm A. Bacteriophages as an alternative strategy for fighting biofilm development. Polish J Microbiol. 2014;63(2):137–145.

24. Kebriaei R., Lev K.L., Shah R.M., Stamper K.C., Holger D.J., Morrisette T. et al. Eradication of Biofilm-Mediated Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections In Vitro: Bacteriophage-Antibiotic Combination. Microbiol Spectr. 2022;10(2):e0041122. https://doi.org/10.1128/spectrum.00411-22.

25. Hanlon G.W. Bacteriophages: an appraisal of their role in the treatment of bacterial infections. Int J Antimicrob Agents. 2007;30(2):118–128. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2007.04.006.

26. Lenneman B.R., Fernbach J., Loessner M.J., Lu T.K., Kilcher S. Enhancing phage therapy through synthetic biology and genome engineering. Curr Opin Biotechnol. 2021;68:151–159. https://doi.org/10.1016/j.copbio.2020.11.003.

27. Oechslin F. Resistance Development to Bacteriophages Occurring during Bacteriophage Therapy. Viruses. 2018;10(7):351. https://doi.org/10.3390/v10070351.

28. Jariah R.O.A., Hakim M.S. Interaction of phages, bacteria, and the human immune system: Evolutionary changes in phage therapy. Rev Med Virol. 2019;29(5):e2055. https://doi.org/10.1002/rmv.2055.

29. Leung C.Y., Weitz J.S. Modeling the synergistic elimination of bacteria by phage and the innate immune system. J Theor Biol. 2017;429:241–252. https://doi.org/10.1016/j.jtbi.2017.06.037.

30. Круглова Л.С. Поливалентные бактериофаги: перспективы применения в дерматологии. Клиническая дерматология и венерология. 2015;14(1):79–84. https://doi.org/10.17116/klinderma2015179-84.

31. George S., Muhaj F.F., Nguyen C.D., Tyring S.K. Part I Antimicrobial resistance: Bacterial pathogens of dermatologic significance and implications of rising resistance. J Am Acad Dermatol. 2022;86(6):1189–1204. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2021.11.066.

32. Raz A., Serrano A., Hernandez A., Euler C.W., Fischetti A. Isolation of phage lysins that effectively kill Pseudomonas aeruginosa in mouse models of lung and skin infection. Antimicrob Agents Chemother. 2019;63(7):e00024-19. https://doi.org/10.1128/AAC.00024-19.

33. Trigo G., Martins T.G., Fraga A.G., Longatto-Filho A., Castro A.G., Azeredo J., Pedrosa J. Phage therapy is effective against infection by Mycobacterium ulcerans in a murine footpad model. PLoS Negl Trop Dis. 2013;7(4):e2183. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0002183.

34. Brown T.L., Petrovski S., Dyson Z.A., Seviour R., Tucci J. The Formulation of Bacteriophage in a Semi Solid Preparation for Control of Propionibacterium acnes Growth. PLoS ONE. 2016;11(3):e0151184. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0151184.

35. Shimamori Y., Pramono A.K., Kitao T., Suzuki T., Aizawa S.I., Kubori T. et al. Isolation and Characterization of a Novel Phage SaGU1 that Infects Staphylococcus aureus Clinical Isolates from Patients with Atopic Dermatitis. Curr Microbiol. 2021;78(4):1267–1276. https://doi.org/10.1007/s00284-021-02395-y.

36. Shimamori Y., Mitsunaka S., Yamashita H., Suzuki T., Kitao T., Kubori T. et al. Staphylococcal Phage in Combination with Staphylococcus Epidermidis as a Potential Treatment for Staphylococcus Aureus-Associated Atopic Dermatitis and Suppressor of Phage-Resistant Mutants. Viruses. 2020;13(1):7. https://doi.org/10.3390/v13010007.

37. Zurabov F., Zhilenkov E. Characterization of four virulent Klebsiella pneumoniae bacteriophages, and evaluation of their potential use in complex phage preparation. Virol J. 2021;18(1):9. https://doi.org/10.1186/s12985-020-01485-w

38. Припутневич Т.В., Любасовская Л.А., Игнатьева А.А., Карапетян Т.Э., Чубаров В.В., Зурабов А.Ю. и др. Оценка эффективности и безопасности гелей для местного применения «Фагогин» и «Фагодерм», содержащих бактериофаги для профилактики раневых осложнений у родильниц. Акушерство и гинекология. 2019;(6):126–131. https://doi.org/10.18565/aig.2019.6.126-131.

39. Зурабов А.Ю., Жиленков Е.Л., Попов Д.В., Попова В.М., Панова О.С., Гурочкина Л.П. Фаговый препарат «Фагодерм» и перспективы его использования в дерматологии и косметологии. Вестник эстетической медицины. 2012;11(3):56–63. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=18079355.